Осложнения антибактериальной терапии (аллергические реакции, токсичесское действие антибиотиков). Осложнения антибиотикотерапии Характеристика осложнений антибактериальной терапии исходя из разных групп антибактериальных препаратов

Антибиотики - вещества микробного или растительного происхождения, подавляющие жизнеспособность микроорганизмов. В настоящее время многие антибиотики получены синтетическим путем.

Одной из причин осложнений при использовании антибиотиков является несоблюдение или нарушение основных (обязательных) принципов при применении химиотерапевтических препаратов.

Все осложнения, при антибиотикотерапии можно сгруппировать в несколько групп.

Аллергические реакции

Они не связаны с прямыми фармакологическими свойствами антибиотиков, а возникают в результате быстро наступающей реакции антиген - антитело в уже сенсибилизированном организме (антибиотики выступают в качестве активных аллергенов).

Из всех проявлений аллергии наибольшую опасность представляет анафилактический шок. Среди антибиотиков первое место по опасности в этом отношении занимает группа пенициллина. Особую опасность представляет анафилактический шок, который развивается на фоне препаратов пенициллина длительного действия (бициллины) в связи с медленным их выведением из организма.

Клиническая картина анафилактического шока при парентеральном введении пенициллина развивается в течение нескольких минут. Известны случаи молниеносного течения шока со смертельным исходом в течение нескольких секунд.

Основные диагностические признаки: одышка, холодный пот, свинцово-серая окраска кожи, учащение или ослабление сердечных сокращений, резкое падение артериального давления, рвота, отек слизистых оболочек, крапивница, потеря сознания.

Лечение должно быть начато немедленно. Первоочередная задача состоит в назначении средств, тонизирующих сердечно-сосудистую систему (внутримышечно вводят 0,5-1 мл, 0,1% раствора адреналина, внутривенно капельно под контролем артериального давления вводят 1 мл 0,1% раствора норадреналина или 1 мл 1% раствора мезатона на 250 мл 5% раствора глюкозы).

Одновременно с этим (желательно внутривенно) вводят антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен и др.), а также глюкокортикоиды (0,1-0,2 г гидрокортизона внутривенно капельно), как противоаллергические средства. В случаях тяжелого отека гортани - трахеотомия. После проведения неотложных мер, для ускорения разрушения введенного пенициллина, необходимо внутримышечно ввести 600000-800000 ЕД пенициллиназы.

Проявления аллергии могут носить более или менее ограниченный характер (сыпи, риниты, трахеиты, ангионевротический отек и др.). Они, как правило, не требуют экстренных мер и проходят после отмены антибиотика, вызвавшего эти реакции.

В ряде случаев при развитии аллергической реакции в нее вовлекаются кроветворный аппарат и кровь (агранулоцитоз, гемолитическая и апластическая анемия, тромбоцитопения).

Учитывая внезапность возникновения тяжелых, в том числе смертельных, аллергических реакций, необходимо при назначении антибиотиков справиться у больного, получал ли он его раньше, если да, то как реагировал.

Особое внимание должно быть уделено больным, склонным к аллергическим реакциям вообще.

Токсические реакции

Эти реакции специфичны для каждого антибиотика. Они встречаются значительно чаще, чем аллергические, и обусловлены передозировкой антибиотиков или нарушением их выведения. Наряду с общетоксической симптоматикой развиваются патологические изменения со стороны отдельных органов и систем.

Неврологические осложнения. Пенициллин при большой курсовой дозе (60 млн. ЕД и более) может вызывать энцефалопатию вплоть до психических нарушений и развития миоклонических судорог. Развитие этой патологии чаще встречается на фоне уже имеющейся органической недостаточности ЦНС, а также при эндолюмбальном способе введения пенициллина. Токсическому действию пенициллина на ЦНС способствует патология почек, когда замедляется выведение пенициллина из организма.

Хорошо известно ототоксическое действие антибиотиков - аминогликозидов (мономицин, канамицин, стрептомицин, флоримицин, ристомицин). При длительном применении (например, при лечении туберкулеза) может наступить поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата вплоть до полной и необратимой глухоты. Для профилактики этого тяжелого осложнения необходимо следить за изменениями слуха в период длительного применения антибиотиков. При выявлении начальных признаков нарушения слуха повреждающий агент должен быть отменен. Ототоксическое действие антибиотиков ослабляется, если параллельно применяются в максимальных терапевтических дозах витамины А и В6.

Стрептомицин, левомицетин, циклосерин при длительном применении могут вызвать поражение сетчатки глаз и зрительных нервов, обусловливая токсическую ретинопатию с выраженным нарушением зрения. При применении стрептомицина, неомицина, канамицина, амфотерицина В, гризеофульвина наблюдаются поражения периферической нервной системы в виде парезов и даже параличей. Отмечается симметричность поражения конечностей в виде нарушения чувствительности и двигательной активности.

Аминогликозиды (стрептомицин) обладают миорелаксирующим действием, связанным с угнетением синтеза ацетилхолина. Развивается нервно-мышечный блок с нарушением или полным выключением спонтанного дыхания (конкурентный блок).

Особенно опасно сочетанное применение стрептомицина с мышечными релаксантами. При наступлении нервно-мышечного блока необходимо срочно провести мероприятия по восстановлению проводимости в нервно-мышечном синапсе. Для этого внутривенно вводят 3-5 мл ампульного раствора прозерина на фоне предварительного введения 1 мл 0,1% раствора атропина.

Поражение почек

Поражение почек антибиотиками связано с уже имеющейся патологией почек, когда нарушается экскреция антибиотиков, вследствие чего развивается кумулятивный эффект. Нарушения функции почек при накоплении, антибиотиков характеризуются появлением белка и эритроцитов в моче, нарастающей азотемией. В случаях длительного применения антибиотиков в повышенных дозах возможно развитие тяжелых форм уремии.

Чаще всего нефротоксический эффект вызывают такие антибиотики, как канамицин, стрептомицин, гентамицин, цефалотин, рифампицин, неомицин, полимиксин. При назначении указанных антибиотиков следует учитывать функциональное состояние почек.

Поражение печени

Поражение печени (гепатотоксическое действие) чаще всего наблюдается при применении антибиотиков группы тетрациклина. Особенно опасен хлортетрациклин (биомицин). При приеме больших доз (2-3 г в сутки) поражаются, печеночные клетки, появляется желтуха. В тяжелых случаях развивается печеночная недостаточность вплоть до смертельного исхода. Репатотоксическое действие наблюдается также при применении эритромицина, новобиоцина, амфотерицина В. Эти антибиотики не должны назначаться при болезнях печени, так как на этом фоне гепатотоксическое действие антибиотиков значительно возрастает.

Токсическое действие антибиотиков на функцию кроветворения. Гематологические осложнения при антибиотикотерапии составляют около 20%, при этом основной удельный вес занимают осложнения, наблюдаемые, при применении левомицетина (хлорамфеникола) и амфотерицина В.

Левомицетин вызывает анемию (гемолитическая, апластическая), тромбоцитопению, эозинофилию.

Тератогенное действие

Тератогенное действие (theratos - урод) связано с проникновением антибиотиков через плацентарный барьер. Наибольшую опасность в этом отношении, представляют тетрациклины. При назначении беременным тетрациклины нарушают формирование плода, нарушается рост костей плода и в целом скелетообразование, а у новорожденных и детей младшего возраста нарушается формирование зубов. Таким образом, тетрациклины категорически не должны назначаться беременным. Особенно они опасны в ранние сроки беременности.Имеются сведения о поражении слуховых нервов у детей, матери которых в период беременности получали стрептомицин или канамицин.

Поражения желудочно-кишечного тракта

Большинство нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдающихся при длительном лечении антибиотиками, связано с раздражающим действием и проявляется в виде острого воспаления слизистой оболочки полости рта, языка, прямой кишки, т.е. на путях поступления и элиминации антибиотика. Эти симптомы сопровождаются диспепсическими нарушениями: тошнотой, болями в эпигастрии, рвотой, потерей аппетита, поносом.

Чаще всего осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта вызывают тетрациклины, левомицетин, эритромицин, гризеофульвин и др.

Для предупреждения побочных реакций со стороны пищеварительного тракта тетрациклины следует принимать дробными дозами вместе с большим количеством жидкости (лучше всего молоко). При появлении первых признаков осложнений, особенно поносов, нужно немедленно прекратить дальнейшее применение этих антибиотиков или использовать препараты для парентерального введения.

Побочные явления, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков

В процессе антибиотикотерапии, направленной на основной возбудитель заболевания, могут встретиться микроорганизмы, не чувствительные к данному антибиотику (естественная или приобретенная устойчивость). Развивается суперинфекция, обусловленная устойчивыми стафилококками или не чувствительными к антибиотикам микроорганизмами. В последнем случае побочные реакции обычно вызываются дрожжеподобными грибами рода Candida. Могут встречаться поверхностные дрожжевые поражения, а также генерализованные микозы (кандидозы внутренних органов). Антибиотики широкого спектра действия, в первую очередь тетрациклины, при длительном бесконтрольном применении нарушают обычные соотношения между отдельными видами микрофлоры кишечника и способствуют активации и усиленному размножению грибов Candida.

Основные симптомы кандидозов при поражении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта состоят в выраженных диспепсических нарушениях. Отмечается воспаление слизистой оболочки полости рта, отсутствие аппетита, тошнота. При приеме пищи - резкая болезненность во рту, пищеводе, желудке.

Для профилактики дрожжевых поражений применяют комбинированные препараты, которые наряду с тетрациклинами содержат противогрибковый антибиотик нистатин. Лечение развившегося кандидамикоза представляет большие затруднения.

В отдельных случаях при высокочувствительных возбудителях заболевания (бледная спирохета, спирохета Обермейера, брюшно-тифозная палочка) при введении антибиотиков наступает массовая гибель микроорганизмов. Освобождается в короткий период времени большое количество эндотоксинов (реакция бактериолиза). У больного отмечается озноб, проливной пот, тахикардия, подъем температуры. Лечение состоит во введении активных противогистаминных препаратов (дипразин или пипольфен, супрастин) и применении симптоматических лечебных средств.

Осложнения антибиотикотерапии

Аллергические реакции

Токсическое действие антибиотиков

Побочные реакции, обусловленные непосредственным фармакодинамическим действием антибиотиков

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Под аллергией понимают измененную реакцию организма на действие чужеродных веществ, возникающую после предшествующего контакта с ними или вследствие высокой наследственной чувствительности организма (Cooke, 1935). Аллергические реакции не связаны с фармакологическими свойствами лекарств и возникают только у людей с повышенной чувствительностью (чаще сенсибилизированных).

В иммунной реакции организма на любой антиген выделяют фазу сенсибилизации (подготовительную) и фазу проявления. Аллергия развивается поступательно: 1) возникновение антител в ответ на антигенную стимуляцию; 2) образование комплекса антиген—антитело в тканях, вызывающего бурное освобождение биологически активных веществ — гистамина, гепарина, серотонина; 3) действие этих веществ на сосуды, бронхи, нервную систему. Стадии II и III неспецифичны и однотипны при воздействии любого раздражителя (антигена). Этим объясняется стереотипность аллергических реакций, интенсивность и продолжительность которых зависят от локализации реакции и иммунных возможностей организма.

Антигенные свойства антибиотиков объясняются тем, что они являются т.н. неполными антигенами — гаптенами (простые химические соединения). Гаптены приобретают антигенные свойства только после связи с белком в организме. Это осуществляется при связи с растворимыми протеинами в крови или клеточными мембранами. Установлено, что антитела к пенициллину относятся к классам IgG, IgM, IgE.

Клинические проявления аллергических реакций могут реализоваться немедленно (это наиболее опасные реакции) или быть замедленного типа. Основным пусковым механизмом аллергических реакций является повреждение тканей иммунологической реакцией антиген — антитело. При этом активизируются протеолитические и липолитические ферменты, освобождаются гистамин, серотонин и другие биологически активные вещества. Они оказывают особое действие на аппараты нервной системы, вызывают усиление проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышают гидрофильность волокон рыхлой соединительной ткани, способствуя возникновению обширных отеков. Эти патогенетические механизмы придают аллергическим реакциям особую, иногда очень яркую окраску и определяют сложный комплекс клинических проявлений.

Мы уже подчеркивали, что аллергические реакции отражают индивидуальные свойства организма, а не фармакологические особенности медикамента. Однако чаще эти реакции возникают при повторных введениях определенных веществ, сенсибилизирующих организм, даже при введении ничтожно малых количеств (сотых и тысячных долей грамма). Состояние сенсибилизации может сохраняться многие месяцы и годы. Сенсибилизация может быть обусловлена и сходными по строению химическими веществами («перекрестная сенсибилизация»). Примером является перекрестная сенсибилизация сульфаниламидами, стрептомицином и пенициллином. Этим феноменом объясняются случаи возникновения тяжелых аллергических реакций и даже анафилактического шока при первом (однократном) введении пенициллина. В настоящее время установлено, что в развитии аллергических реакций на медикаменты имеет значение индивидуальное предрасположение, обычно являющееся семейным, — аллергическая конституция.

Типы аллергических реакций.

Анафилактический шок

Анафилактический шок является наиболее грозным осложнением, требующим быстрой диагностики и немедленных лечебных мер. Как правило, он развивается очень быстро. Ему могут предшествовать продромальные явления: зуд, крапивница, ангионевротические отеки.

Основными симптомами анафилактического шока являются: падение кровяного давления вплоть до коллапса с тахикардией или брадикардией, потеря сознания, отек лица и слизистых оболочек, крапивница, редко рвота и понос. При тяжелых формах наблюдаются кишечные кровотечения, диспноэ, отек мозга, поражения печени, коматозное состояние. Предрасположенность организма к развитию шока более выражена у больных, страдавших прежде различными аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, сенная лихорадка и т. д.).

Смерть от анафилактического шока может наступить в первые минуты и часы после введения антибиотика. Однако описаны случаи, когда больные умирали через несколько дней или недель после окончания лечения.

Синдром сывороточной болезни.

К тяжелым, иногда необратимым или трудно устранимым реакциям генерализованного характера относится так называемая сывороточная болезнь, проявляющаяся различными кожными реакциями, ангионевротическим отеком, болями в суставах, артралгиями, повышением температуры, эозинофилией крови, увеличением селезенки и лимфатических узлов. Наиболее ранним симптомом является набухание лимфатических узлов, иногда в сочетании с воспалительно-некротической реакцией в месте введения. (феномен Артюса-Сахарова). В большинстве случаев при прекращении антибиотикотерапии синдром сывороточной болезни исчезает без специального лечения. В затяжных случаях показана десенсибилизирующая терапия, применение антигистаминных и гормональных препаратов.

Поражения кожи.

Поражения кожи и слизистых оболочек аллергического характера могут носить различный характер.

Сыпь—макулезная, пятнистые розеолы, пятнисто-папулезная, крупноточечная пятнистая (по типу скарлатины)—чаще появляется при введении пенициллина больным с повышенной чувствительностью или ранее сенсибилизированным. Эти реакции легко устранимы и исчезают после отмены антибиотика и назначения дезаллергизирующих средств (димедрол, пипольфен, хлорид кальция). Однако в редких случаях реакции со стороны кожи и слизистых оболочек бывают очень упорными, и требуется длительное лечение с применением активных и сильнодействующих дезаллергизирующих средств. Наиболее эффективно применение кортикостероидных гормонов - преднизона, преднизолона, триамцинолона и др.- в дозах, диктуемых тяжестью возникшей аллергической реакции.

Дерматиты: эритематозная, уртикарная или буллезная сыпь (эксфолиативные дерматиты, иногда генерализованные) Контактные дерматиты чаще всего встречаются у рабочих антибиотических производств и медицинского персонала, имеющих постоянный контакт с антибиотиком (особенно пенициллином, стрептомицином, тетрациклином, левомицетином, а также с другими антибиотиками). Контактные дерматиты могут возникать и при нанесении на кожу мазей или растворов, содержащих антибиотики, введении их внутрикожно или подкожно для определения сенсибилизации к препаратам.

Крапивница может наблюдаться как после местного, так и после системного (парентерального, внутрь) введения антибиотиков и является одним из самых частых среди аллергических осложнений антибиотикотерапии (чаще всего при пенициллинотерапии). Крапивница возникает в ранние сроки (минуты, часы), а иногда через много дней и недель после введения антибиотика.

Ангионевротический отек (отек Квинке) носит локализованный характер (отек губ, век, лица) или распространяется на ряд областей (гортань, трахея, легкие). Ангионевротический отек может иметь самостоятельное значение или являться составной частью общей аллергической реакции на введение антибиотиков.

Фотодерматозы —поражение кожи, вызываемое некоторыми антибактериальными препаратами и проявляющееся после воздействия солнечного света.

Определение чувствительности к антибиотикам.

Кожная проба заключается в следующем. На сгибательную поверхность предплечья наносят каплю раствора антибиотика, содержащую 100—1000 ЕД препарата и скарифицируют кожу, как это делают при пробе Пирке. Если через 15 минут появляется покраснение более 1 см в диаметре, реакция оценивается как слабоположительная (+), если покраснение и папула — положительная (++), если множественные папулы, везикулы, разлитая гиперемия — резко положительная (+++). В случаях резко повышенной чувствительности возможно появление общей реакции — крапивница, уртикарная сыпь по всему телу т. д.

Внутрикожная проба заключается в интрадермальном введении раствора антибиотика (200—2000 ЕД пенициллина) в 0,2 мл физиологического раствора. Вводится антибиотик на сгибательной поверхности предплечья, на другой руке на симметричном участке вводят 0,2 мл физиологического раствора. Появление гиперемии (размер папулы более 3-х копеечной монеты), отечности, иногда высыпаний на месте инъекций расценивается как положительная проба.

Кожные пробы не всегда дают немедленную реакцию: она может проявиться через 24—48 часов.

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ.

Нейротоксические реакции

Нейротоксические явления возникают после применения антибиотиков ряда групп и проявляются:

1) поражением на слуховые ветви VIII пары черепных нервов (мономицин, канамицин, неомицин, стрептомицин, флоримицин, ристоми-цин);

2) действием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин). Токсическое действие стрептомицина и других аминогликозидов на VIII пару черепных нервов выражается в потере слуха и вестибулярных расстройствах. В характере поражений органа слуха имеется разница между стрептомицином и неомицином. При лечении стрептомицином эти реакции бывают большей частью временными (в отдельных случаях может выявиться стойкое и прогрессирующее поражение VIII пары черепномозговых нервов). Многие больные туберкулезом способны переносить без осложнений инъекции стрептомицина в течение нескольких месяцев. Неомицин вызывает осложнения значительно чаще, в более выраженной и устойчивой степени. Они могут возникнуть уже после 7—10-дневною применения этого препарата. Учитывая данный факт, неомицин можно применять только местно и внутрь;

3) поражением зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, цикло-серин, полимиксин);

4) развитием полиневрита (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин В, циклосерин);

5) возникновением парестезии, головных болей, головокружений, атаксии (полимиксин, стрептомицин, циклосерин, амфотерицин В);

6) развитием различных поражений центральной нервной системы (циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В, пенициллин, стрептомицин);

7) возникновением нервно-мышечной блокады (аминогликозиды, полимиксин);

8) прямым токсическим действием при интралюмбальном введении, проявляющимся в виде галлюцинаций, эпилептиформных припадков, судорог отдельных групп мышц и общей гипертензии мускулатуры (пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, левомицетин и ряд других антибиотиков). Нейротоксические реакции могут наблюдаться при назначении больших доз бензилпенициллина (внутривенно более 40 000 000 ЕД в сутки).

Нефротоксические реакции могут сопровождать лечение полимиксином, амфотерицином В, неомицином, мономицином, канамицином, гентамицином, сизомицином, тобрамицином, стрептомицином, цефалоридином, гризеофульвином, ристомицином, сульфонамидами.

Больные с нарушением выделительной функции почек особенно подвержены нефротоксическому действию лекарств, что связано с их кумуляцией и созданием высоких концентраций в крови вследствие нарушения выведения. При нарушении выделительной функции почек нефротоксичность многих препаратов усиливается с одновременным распространением токсического действия на печень. В этих случаях надо назначать препараты с менее выраженным нефротоксическим действием и в первую очередь пенициллины и цефалоспорины.

Пенициллины — природные и их полусинтетические производные — даже в больших дозах относительно малотоксичны.

Цефалоспорины. Нефротоксические реакции наиболее часто наблюдаются при применении «старых» цефалоспоринов: цефалотина и цефалоридина (последний с большей частотой). При применении цефалоридина в больших дозах описаны тяжелые поражения почечных канальцев (вплоть до некроза). Частота возникновения и тяжесть проявления нефротоксичности возрастает при комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами. Для цефалоспоринов II и III поколений (цефазодин, цефамандол, цефокситин, цефуроксим и др.) эти реакции менее характерны.

Аминогликозиды. Нефротоксичность относится к одному из проявлений побочного действия данной группы антибиотиков. Среди аминогликозидов, наиболее часто применяемых парентерально, эффективными препаратами являются канамицин и гентамицин и другие новые аминогликозиды (тобрамицин, сизомицин, амикацин). При длительном лечении этими препаратами и в дозах, превышающих обычную суточную, могут наблюдаться поражения проксимальных отделов канальцев, что клинически выражается в снижении клубочковой фильтрации, появлении альбуминурии, микрогематурии, энзимурии. Применение этих антибиотиков при почечной недостаточности требует большой осторожности. При назначении аминогликозидов необходимо постоянно следить за функцией почек и выбирать оптимальную суточную дозу антибиотиков по критерию как эффективности, так и безвредности.

Полимиксины обладают нефротоксическим действием, однако при нормальной функции почек и соблюдении осторожности в выборе доз эти явления могут быть сведены к минимуму.

Ристомицин, виомицин (флоримицин) относятся к потенциально нефротоксическим веществам. Эти препараты следует применять только в тех случаях, когда другие менее токсичные антибиотики не дают терапевтического эффекта.

Тетрациклины не обладают прямым нефротоксическим действием, однако, у больных при почечной недостаточности может повышаться уровень мочевины в крови. При выраженной почечной недостаточности тетрациклины могут вызывать азотемию, ацидоз, рвоту. При применении препаратов тетрациклинов с истекшим сроком годности, в которых содержатся продукты деградации—ангидротетрациклин и эпиангидротетрациклин, возможно развитие синдрома Фанкони (тошнота, рвота» альбуминурия, ацидоз, глюкозурия, аминоацидурия). При этом наблюдаются дегенеративные изменения в дистальных отделах почечных канальцев; клубочки остаются интактными. Явления обычно носят обратимый характер.

Гепатотоксические явления. Многие антибиотики накапливаются в больших концентрациях в желчи (тетрациклины, эритромицин, рифампицин) и могут вызывать поражения печени.

Описаны гепатиты, связанные с прямым токсическим или токсико-аллергическим действием сульфонамидов. Так как печень несет детоксицирующую функцию, а почки—выделительную, часто оба эти органа могут являться одновременным объектом побочного действия препаратов. При любых нарушениях функции этих систем надо иметь в виду возможность развития токсических побочных явлений. В соответствии с этим врач должен внимательно следить за развитием данных симптомов и выбирать менее токсичное средство, снижать дозу или избегать назначения препаратов с возможным побочным действием на печень и почки. При применении амфотерицина В могут возникать гепатиты, при назначении нитрофуранов, линкомицина — явления желтушности; при лечении некоторыми солями эритромицина (эстолат)— холестатические гепатиты.

Тяжелые поражения печени в виде жировой инфильтрации печеночных клеток могут наблюдаться при использовании больших доз тетрациклинов, особенно вводимых парентерально. Хотя эти явления носят, как правило, обратимый характер, при наличии в анамнезе больного органических поражений печени или при обнаружении гепатотоксических явлений в процессе применения тетрациклинов антибиотик следует отменять. Для предупреждения возможности возникновения поражений печени не рекомендуется вводить внутривенно тетрациклин в суточной дозе более 1 г.

Описаны поражения печени и поджелудочной железы при лечении тетрациклинами женщин, страдающих пиелонефритом, в период беременности.

Гепатоцеллюлярная форма лекарственной желтухи свойственна гризеофульвину, стрептомицину, тетрациклинам, амфотерицину В, флоримицину и другим препаратам. Побочные явления прекращаются после отмены препарата.

Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт ряда антибиотиков (тетрациклин, эритромицин, гризеофульвин, амфотерицин В, фузидин и др.), связанное с их раздражающим воздействием на слизистые оболочки, проявляется в виде тошноты, рвоты, анорексий, болей в области живота, поноса и др. Обычно эти явления носят не столь выраженный характер, чтобы отменять антибиотики. Однако при часто присоединяющемся дисбактериозе под влиянием антибиотиков широкого спектра действия, а также линкомицина и клиндамицина могут возникать серьезные осложнения вплоть до псевдомембранозного энтероколита.

Влияние на кроветворную систему. Угнетение кроветворения в виде гипопластической анемии наблюдается в редких случаях при применении левомицетина и амфотерицина В, гемолитические анемии—при применении левомицетина, стрептомицина, апластические анемии—при использовании левомицетина. Лейкопения с агранулоцитозом описана при лечении левомицетином, ристомицином, гризеофульвином, тромбоцитопения— при применении ристомицина, левомицетина, рифампицина. Как правило, кроветворение восстанавливается после прекращения лечения. Тяжелые поражения костного мозга наблюдаются при лечении левомицетином, особенно при его длительном применении.

В развитии агранулоцитоза и гипоплазии кроветворения нельзя исключить роль аутоиммунных механизмов или снижения устойчивости клеток крови к лекарственным веществам вследствие дефицита ферментов (по типу развития некоторых гемолитических анемий, например, лeкapcтвeннaя гемоглобинурия и пр.). Учитывая большую редкость гипоплазии кроветворения при лечении антибиотиками, некоторые авторы ставят вопрос о том, что это осложнение возникает у лиц, уже имеющих генетический дефект костномозгового кроветворения. Антибиотики при этом могут играть роль толчка в реализации процесса.

С наибольшей частотой тяжелые поражения кроветворения (апластическая анемия) возникают под влиянием левомицетина. Анемия может носить гипопластический или апластический характер с тромбоцитопенией и агранулоцитозом, приводящим к летальным исходам. Исходя из возможности таких тяжелых явлений, показания к применению левомицетина следует строго ограничить и препарат применять лишь под контролем врача, в стационаре, в случаях, когда нельзя назначать другие, менее токсичные вещества.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков— побочное действие препаратов на плод, связанное с их проникновением через плацентарный барьер. Описаны случаи поражения слуха у новорожденных при лечении беременных стрептомицином, слуха и почек—при лечении неомицином и канамицином. Под действием тетрациклина при назначении его беременным могут возникать пигментация зубов и повреждение зубной эмали» повышенная склонность к кариесу у детей. Описано влияние на рост костей плода (замедление скелетообразования) при введении беременным больших доз тетрациклинов. В связи с возможностью токсического действия на плод за 3—6 нед. до родов противопоказано применение левомицетина, тетрациклина, стрептомицина, канамицина и других препаратов.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕС БИОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ АНТИБИОТИКОВ

В эту группу входят обусловленные биологическим действием антибиотиков суперинфекции и внутрибольничные инфекции, а также побочные явления, связанные с нарушением состава так называемой нормальной микрофлоры организма больного (дисбактериоз), реакцией бактериолиза (Яриша—Герксгеймера).

Суперинфекции могут носить как эндогенный, так и экзогенный характер. В процессе антибиотикотерапии, обеспечивающей излечение основного процесса, одновременно подавляется чувствительная к назначаемым препаратам нормальная микрофлора. Многие апатогенные либо условно-патогенные микроорганизмы начинают усиленно размножаться, и могут стать источником нового заболевания (эндогенная суперинфекция).

Эндогенные суперинфекции могут быть вызваны различными микроорганизмами—стафилококками, синегнойной палочкой, протеем, энтеробактером, серрациями, кишечной палочкой, анаэробами, патогенными грибами и др., природно-нечувствительными к данному антибиотику или приобретшими устойчивость в процессе антибиотикотерапии.

Форма течения суперинфекций и их локализация могут быть различными: менингиты, абсцессы мозга (вследствие эндокардита и сепсиса), поражения мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, желчных путей, дыхательных путей, ЛОР-органов, слизистых оболочек и кожных покровов, глаз и т. д.

Экзогенная суперинфекция (в результате вторичного инфицирования) может быть обусловлена тем же видом микроорганизма, который вызывает основной патологический процесс, но с иной степенью чувствительности к антибиотикам, а также новым видом возбудителя. Это явление наблюдается при лечении дифтерии, пневмонии, туберкулеза, скарлатины и может служить источником новых осложнений у данного больного.

Экзогенная инфекция передается воздушным путем или путем непосредственного контакта. Источником инфекции служат носоглотка больных и персонала, воздух помещений, медицинские инструменты и т. д.

Кандидозы. К этой группе суперинфекций относятся заболевания, вызванные дрожжеподобными грибами рода Candida. Антибиотикотерапия (особенно применение препаратов широкого спектра действия) нарушает обычные соотношения между различными представителями нормальной микрофлоры (подавление роста бактерий и усиленное раз-множение дрожжеподобных грибов) и способствует активации Candida и их распространению у ослабленных больных.

В соответствии с классификацией А. Н. Аравийского выделяют следующие основные формы кандидозов.

А. Кандидозы наружных покровов: поражения кожи, поражения придатков кожи (ногтей и околоногтевых валиков, волосистой части головы); поражения слизистой оболочки (полости рта и слизистых оболочек наружных половых органов).

Б. Висцеральные, системные кандидозы: дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, мышечной системы, костной системы, сердечно-сосудистой системы, нервной системы; ЛОР-органов, органа зрения, системные заболевания органов, септикопиемические формы с поражением многих органов.

В. Распространенные и локализованные левуриды.

Г Кандидозные осложнения.

В свою очередь висцеральные кандидозы подразделяют (А М Ари евич) на следующие группы:

1) первичные кандидозы;

2) вторичные кандидозы (суперинфекции);

3) терминальные кандидозы, возникающие у хронических и истощенных больных.

Кандидозам чаще всего подвержены новорожденные, не обладающие достаточно развитыми защитными реакциями, а также резко ослабленные больные с глубокими нарушениями обмена веществ.

Необходимо отметить, что высев Candida со слизистых оболочек, из мокроты, кала, мочи наблюдается и в норме, без связи с применением антибиотиков. В терминальных стадиях заболевания у резко ослабленных основной болезнью лиц может произойти генерализованная инвазия Candida с поражением внутренних органов и без вмешательства антибиотиков. Вероятность кандидасепсиса при лечении антибиотиками в процентном отношении невелика. Однако преувеличенный страх перед возможными кандидозами приводит в некоторых лечебных учреждениях к отказу от антибиотической терапии даже в тех случаях, когда имеются обязательные или жизненные показания к массивному применению антибиотиков.

Местные кандидозы, поверхностные поражения слизистых оболочек не представляют опасности и обычно не должны являться сигналом для прекращения антибиотического лечения. Между тем в ряде случаев при явном терапевтическом эффекте от примененного антибиотика необоснованно отменяют его при появлении на слизистой оболочке полости рта у больного молочницы (белого налета) или отдельных кандидозных элементов.

Отмена антибиотиков широкого спектра действия и замена их другими, с более узкой направленностью действия, в соответствии с этнологией заболевания, введение нистатина или леворина в комплексе с витаминами полностью излечивают больных от местных кандидозов.

Вместе с тем необходимо соблюдать разумную осторожность как в клиническом, так и в лабораторном плане. Необходимо всемерно устранять факторы, способствующие развитию кандидозов, улучшать питание и витаминный баланс больных, активизировать защитные механизмы. При необходимости следует принимать такие меры, как терапия стероидами и гемотрансфузии, энергично лечить основное заболевание, тщательно наблюдать за состоянием слизистых оболочек. Быстрое распространение поражений слизистых оболочек и кожи, нарастающее количество Candida в посевах соскобов со слизистых, мочи, мокроты и кала являются сигналами возможности развития тяжелых кандидозных поражений. В таких случаях при решении вопроса о дальнейшем продолжении антибиотикотерапии следует подходить к больному строго индивидуально, оценивая состояние основного процесса. При первых признаках генерализации грибковой инфекции (обнаружение мицелия при микроскопии нативных препаратов мочи, мокроты экссудатов полостей и др., нарастание мицелиальных и клеточных элементов при повторных обследованиях; появление клинических симптомов кандидозного сепсиса или поражения висцеральных органов) введение антибактериальных антибиотиков немедленно прекращают и проводят лечение противогрибковыми препаратами

Лечение кандидозов является сложной задачей, хотя обычно они подвергаются обратному развитию после отмены антибиотиков

Реакция бактериолиза—реакция Яриша—Герксгеймера («терапевтический шок»). При антибиотикотерапии некоторых инфекций возможны своеобразные осложнения, связанные с быстрым разрушением микробов и освобождением большого количества эндотоксинов Эти явления наблюдаются обычно в начале антибиотикотерапии при введении больших доз бактерицидных и бактериостатических антибиотиков

Они развиваются быстро, начинаются с потрясающего озноба, лихорадки, тахикардии, проливного пота; возможна диарея. В тяжелых случаях отмечаются понижение температуры, коллапс, потеря сознания, олигурия, анурия, при отсутствии лечения может наступить летальный исход Симптомы реакции бактериолиза напоминают явления, наблюдаемые при эндотоксическом, а также гемотрансфузионном шоке

Образование эндотоксинов характерно для следующих возбудителей инфекционных заболеваний: сальмонелл, шигелл, бруцелл, кишечной палочки, синегнойной палочки, протея, возбудителя коклюша, пастерелл, спирохет, микобактерий

Проявления реакции бактериолиза различной интенсивности описаны при антибиотикотерапии брюшного тифа, коклюша, сифилиса, бруцеллеза, лептоспироза и др. Обычно симптомы интоксикации появляются вскоре после введения антибиотика, а их возникновение свидетельствует о высокой чувствительности возбудителя к данному этиотропному средству

Предотвратить развитие тяжелых реакций бактериолиза в большинстве случаев можно при соблюдении режима антибиотикотерапии, сочетанием применении антибиотиков с антигистаминными препаратами и т. д.

Проведение антибактериальной терапии (АБТ) зачастую связано с большим риском для пациентов. Число возможных осложнений от применения АБП при полном их перечислении может занять (а иногда и занимает) большую часть стандартной аннотации к АБП. Поэтому мы решили начать с клинического примера. При применении АБП возможны следующие осложнения и побочные реакции.

1. Аллергические реакции. Аллергические реакции, или реакции гиперчувствительности, встречаются при применении любых антибактериальных препаратов, но наиболее часто наблюдаются на фоне лечения β-лактамными антибиотиками и сульфаниламидами. Эти побочные эффекты не связаны с фармакологическими эффектами лекарств и не зависят от дозы лекарственного средства, обязательно возникают после повторного назначения антибактериального средства, вызвавшего их или близкого по химической структуре. По быстроте возникновения выделяют немедленные, быстрые и отсроченные реакции, по тяжести — тяжелые или опасные для жизни и умеренные.

A. Немедленные реакции (до 30 минут):

— тяжелые: анафилактический шок, ангионевротический отек (отек Квинке), бронхоспазм;

— умеренные: крапивница.

Б. Быстрые реакции (1-48 часов):

— тяжелые: ангионевротический отек (отек Квинке), бронхоспазм;

— умеренные: крапивница, кожный зуд, эритема, ринит.

B. Отсроченные реакции (> 48 часов):

— умеренные: крапивница, полиморфная сыпь, эритема, артрит, гемолитическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, интерстициальный нефрит, васкулит, волчаночноподобный синдром, лихорадка.

Наиболее тяжелыми токсико-аллергическими реакциями, вызванными антибиотиками, считаются:

— дискразия крови — тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластическая анемия, метгемоглобинемия;

— анафилактический шок;

— синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла;

— псевдомембранозный колит; сывороточная болезнь, ангионевротический отек.

Очень важно предвидеть возможное возникновение этих осложнений с целью своевременного предупреждения тяжелых последствий.

Поскольку β-лактамные антибиотики (особенно полусинтетические пенициллины и цефалоспорины (ЦС) I-II поколений) обладают аллергенными свойствами, противопоказаниями к их применению являются гиперчувствительность к антибиотикам применяемой группы и анафилактоидные реакции в анамнезе.

У таких больных могут развиваться все типы иммунных реакций:

— немедленной гиперчувствительности, проявляющейся крапивницей, отеком гортани, бронхоспазмом (с гиповолемическим шоком или без него);

— цитотоксичности, протекающей в виде гемолитической анемии или тромбоцитопении;

— образования иммунных комплексов в тканях с их последующим повреждением;

— замедленной гиперчувствительности (кожная сыпь, дерматиты, сывороточная болезнь).

Лечение аллергических реакций включает немедленную отмену антибактериального препарата вне зависимости от тяжести реакции. Не разрешается повторное введение этого же препарата после ликвидации симптомов. При развитии тяжелых реакций не допускается также последующее назначение сходных по химической структуре соединений (например, при реакции на пенициллин не следует назначать другие антибиотики с β-лактамной структурой — полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы). При умеренных реакциях в случае крайней необходимости допускается введение сходных препаратов, однако необходимо помнить о возможности перекрестной аллергии: например, частота развития аллергических реакций при применении цефалоспоринов составляет около 2 %, однако у больных с гиперчувствительностью к пенициллину риск аллергических реакций увеличивается до 10 %. В случае возможности перекрестной аллергии первое введение антибактериального препарата следует проводить только в условиях, гарантирующих оказание неотложной помощи; наблюдение за пациентами должно быть не менее 2 ч.

Лечение больных с анафилактическими реакциями включает специфические мероприятия, направленные на противодействие эффектам вазоактивных химических медиаторов аллергии, а также общие меры по ликвидации нарушений гемодинамики и функции дыхания.

Экстренными мероприятиями при тяжелых формах проявления сенсибилизации к антибиотикам являются отмена препарата и немедленное введение растворов адреналина (0,5-1,0 мл 0,1% подкожно или внутримышечно) или 0,1 мл 0,1% внутривенно, иногда повторно (через 10-30 мин) по мере необходимости поддержания функции кровообращения. Рекомендуются также капельное введение норадреналина (5 мг на 500 мл растворителя) совместно с глюкокортикостероидами (преднизолон 60-120 мг или гидрокортизон 125-250 мг внутривенно); кальция хлорид (10 мл 10% внутривенно медленно); антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, такие как димедрол, супрастин, тавегил и другие в стандартных дозировках.

2. Прямое токсическое действие антибиотиков. Характеризуется рядом четких признаков: а) избирательностью (у каждого антибиотика свои мишени), введение препарата сопровождается индивидуальными клиническими проявлениями; б) наибольшей вероятностью повреждения уже патологически измененного органа (или ткани); в) дозо- и времязависимостью.

Нейротоксичность в виде полиневритов, нервно-мышечного блока характерна для аминогликозидных антибиотиков, полимиксинов, линкозамидов, ристомицина, амфотерицина В.

Нарушение зрения: азтреонам, изониазид, хлорамфеникол, этамбутол.

Нарушение вкуса: этионамид, ампициллин, амфотерицин В, метронидазол, тетрациклин, этамбутол, цефамандол.

Судороги: азтреонам, имипенем, метронидазол, налидиксовая кислота, пенициллины (в больших дозах), пиперациллин, фторхинолоны (у пожилых больных или в сочетании с теофиллином).

Галлюцинации: циклосерин, хлорамфеникол, гентамицин, изониазид, налидиксовая кислота, тобрамицин, ципрофлоксацин.

Парестезии: колистин, полимиксин В, стрептомицин, хлорамфеникол.

Периферическая нейропатия: полимиксин В, изониазид, метронидазол, нитрофурантоин.

Ототоксичность: аминогликозиды (гентамицин), ванкомицин.

Клинические проявления нейротоксичности:

а) слуховые расстройства:

— снижение слуха — 2-12 %;

— глухота — < 0,5 %;

б) вестибулярные расстройства (1-3 %):

— тошнота, рвота, головокружение, неустойчивая походка, нистагм.

Факторы риска:

— почечная недостаточность;

— пожилой возраст;

— сочетанное применение аминогликозидов и петлевых диуретиков (этакриновая кислота, в меньшей степени фуросемид).

Лечение: отмена антибиотика, посиндромная терапия с использованием препаратов группы дифенина (пипольфен), сосудистой и метаболической терапии.

Нефротоксичность (гломерулонефриты интракапиллярные, периартерииты, канальцево-интерстициальный нефрит, почечная недостаточность) возникает при использовании аминогликозидов, гликопептидов, полимиксинов, некоторых цефалоспоринов, амфотерицина В, ристомицина, просроченных тетрациклинов.

Симптомы: повышение уровней мочевины и креатинина плазмы; протеинурия; олигурия.

Предрасполагающие факторы: возраст > 60 лет (особенно у женщин); заболевания почек; заболевания печени; артериальная гипотензия; уменьшение диуреза, обусловленное преренальными факторами (гиповолемия); аминогликозиды + ванкомицин (+ цефалоспорины I поколения); аминогликозиды + тиазидные диуретики; предшествующее лечение аминогликозидами.

Антибактериальные средства, вызывающие поражение почек:

а) наиболее опасны:

— полимиксины;

— ванкомицин;

— ЦС I поколения;

— тетрациклины;

— рифампицин;

— ко-тримоксазол

Профилактика: коррекция гиповолемии; увеличение почечного кровотока; лечение сердечной недостаточности; терапевтический мониторинг; контроль диуреза (не менее 1 л в сутки); коррекция режима дозирования (масса тела, функция почек); введение суточной дозы аминогликозидов 1 раз в день; короткий курс лечения.

Интерстициальный нефрит. Полусинтетические пенициллины (наиболее часто метициллин).

Симптомы: гематурия; протеинурия; лихорадка; сыпь; эозинофилия в крови и моче; нарушение функции почек (в 50 % осложнений).

Лечение: отмена антибиотика; глюкокортикостероиды; диализное лечение.

Гепатотоксичностъ. Появление токсического гепатита характерно для приема амфотерицина В; холестаза — для макролидов и линкозамидов; конъюгационной желтухи — для левомицетина.

Антибактериальные средства, обладающие гепатотоксическим действием (в порядке уменьшения повреждающего эффекта): противотуберкулезные средства, оксациллин, метициллин, азтреонам, тетрациклины, линкозамины, сульфаниламиды, ко-тримоксазол.

При длительном (более 1 недели) применении антибактериальных средств с гепатотоксическим действием необходимо регулярно (1 раз в неделю) контролировать функцию печени (ACT, АЛТ, билирубин, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза).

Желудочно-кишечная токсичность. При приеме внутрь все антибиотики могут вызвать поражение желудочно-кишечного тракта. При этом возникают гастрит, энтерит, эрозии и язвы. Прием тетрациклинов (доксициклин) может привести к стоматиту, колиту и эзофагиту. Побочные эффекты взаимодействия тетрациклинов нередко связаны с одновременным приемом пищи и двухвалентных металлов. Те или иные нарушения функции ЖКТ наблюдаются с различной частотой при применении практически всех антибактериальных средств, главным образом при приеме препарата внутрь, что получило название антибиотикассоциированной диареи. Частота развития этих побочных эффектов зависит не только от химической структуры препарата, но и от лекарственной формы, поэтому выраженность побочных эффектов может различаться даже у одного и того же лекарственного средства, изготовленного разными производителями. Наиболее частые желудочно-кишечные побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея. Могут также наблюдаться и другие симптомы: анорексия, металлический вкус во рту (метронидазол), боли в животе (флуконазол, кетоконазол). Наиболее серьезным побочным эффектом является псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile .

Начиная с 50-х гг. ХХ в. широкое применение антибактериальных препаратов заставило врачей обратить внимание на серьезные побочные эффекты, возникающие при приеме пероральных антибиотиков, преимущественно в виде поражения кишечника. Применение таких антибиотиков широкого спектра, как линкомицин и клиндамицин, приводило к возникновению диареи у 10 % больных, а у 1 % вызывало псевдомембранозный колит (ПМК), характеризующийся язвенно-некротическим поражением кишки с образованием белесоватого налета, напоминающего дифтеритический.

Этиологический фактор: Clostridium difficile.

В 1935 г. американскими микробиологами Hall и O""Toole при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных был выделен новый спорообразующий анаэроб, отнесенный к роду Clostridium и получивший наименование С.difficile («трудная» клостридия) вследствие значительных сложностей при его выделении и получении культуры. Ввиду того что данный микроб был выделен из фекалий здоровых новорожденных, он первоначально рассматривался как комменсал, и его патогенные свойства длительное время не изучались. Начиная с 50-х гг. ХХ в. широкое применение антибактериальных препаратов заставило врачей обратить внимание на серьезные побочные эффекты, возникающие при приеме пероральных антибиотиков, преимущественно в виде поражения кишечника. Применение таких антибиотиков широкого спектра, как линкомицин и клиндамицин, приводило к возникновению диареи у 10 % больных, а у 1 % вызывало ПМК, характеризующийся язвенно-некротическим поражением кишки с образованием белесоватого налета, напоминающего дифтеритический.

ПМК был впервые описан Finney в 1893 г. Многие десятилетия он рассматривался как следствие разнообразных причин, в частности ишемии или вирусной инфекции. Однако в 1977 г. Larson и соавт. сообщили о выделении из кала больных ПМК токсина, обладающего цитопатическим действием в тканевой культуре. Вскоре был идентифицирован возбудитель, продуцирующий данный токсин. Им оказалась давно известная С.difficile , что заставило микробиологов и врачей коренным образом пересмотреть взгляд на данный микроб как на безобидный комменсал. Частота возникновения диареи при применении различных антибиотиков максимальна для амоксициллина/клавуланата — 10-25 % и цефиксима — 15-20 %. Из других препаратов ее могут вызывать: ампициллин — в 5-10 % случаев, клиндамицин — в 5-10 %, цефалоспорины (кроме цефиксима) — в 2-5 %, макролиды — в 2-5 %, тетрациклин — в 2-5 %, фторхинолоны — в 1-2 %, триметоприм-сульфаметоксазол — в менее чем 1 %.

Даже ванкомицин и метронидазол, успешно применяющиеся для лечения инфекции С.difficile, могут у некоторые больных явиться причиной диареи, обусловленной этим патогеном. В развитых странах в качестве наиболее частой причины антибиотикассоциированной диареи выступали ампициллин и цефалоспорины, что объясняется их широким применением.

С.difficile является причиной ПМК в 100 % случаев. Из всех больных антибиотикассоциированной диареей ее этиологическая роль может быть доказана у 10-20 % . В большинстве остальных случаев конкретного возбудителя выявить не удается, однако у 2-3 % в качестве этиологических факторов рассматриваются С.perfringens и бактерии рода Salmonella . Роль Candida albicans вызывает противоречивые суждения. Учитывая принципиально различающиеся прогноз и подходы к ведению больных, для клинической практики важно выделение диареи, ассоциированной или не ассоциированной с инфекцией С.difficile . Неспецифические дифференциально-диагностические критерии развития антибиотикассоциированной диареи суммированы в табл. 1.

Заселение кишечника С.difficile наблюдается приблизительно у 50 % новорожденных. Патогенные свойства возбудителя не появляются до конца первого года жизни, что обусловлено недостатком или недоразвитием кишечных рецепторов для вырабатываемых им токсинов. В то же время бессимптомное носительство С.difficile выявляется у определенной части взрослого населения — от 1-3 % в Европе до 15 % в Японии.

Наиболее высокая вероятность колонизации кишечника отмечается у лиц, получающих пероральные антибиотики. К другим факторам риска относятся пожилой возраст, абдоминальные хирургические вмешательства, химиотерапия. Нередко наблюдается внутрибольничное заражение, что обусловлено, с одной стороны, частым применением антибиотиков у госпитальных больных, а с другой — контаминацией бактериями и их спорами больничного оборудования и инструментария.

Патофизиологические процессы, ведущие к возникновению антибиотикассоциированной диареи, не связанной с инфекцией C.difficile, изучены недостаточно. Значительные колебания частоты появления диареи при применении различных антибактериальных препаратов обусловлены их фармакокинетикой.

Так, лидерство амоксициллина/клавуланата, вероятно, связано со способностью клавулановой кислоты усиливать моторику кишки. Цефиксим и цефоперазон накапливаются в высоких концентрациях в толстой кишке вследствие неполной абсорбции или энтерогепатической циркуляции. Рассматриваемая форма диареи обычно купируется самостоятельно при отмене антибиотика или значительном уменьшении его дозы.

Патогенез диареи, обусловленной C.difficile , и ее наиболее тяжелой формы — ПМК — исследован значительно лучше. C.difficile -диарея представляет собой токсикоинфекцию, реализуемую действием двух белков молекулярной массой 308 и 270 кДа, обозначаемых соответственно как токсин А и токсин В. Токсин А является энтеротоксином с относительно слабым цитотоксическим действием, в то время как токсин В проявляет резко выраженный цитотоксический эффект в культуре клеток. Патофизиологическое действие токсинов С.difficile и гистологическая картина повреждения кишечной стенки представлены на рис. 1.

Характерной особенностью инфекции С.difficile является значительная вариабельность клинических проявлений — от бессимптомного носительства до фульминантных форм энтероколита. Объяснение этого факта заражением штаммами с различной способностью к продукции токсинов не выдерживает критики: выявление значительных концентраций токсина в кале нередко наблюдается у бессимптомных носителей.

Предполагаемые протективные факторы могут включать различную чувствительность токсинсвязывающих рецепторов, особенности кишечной микрофлоры, а также различную выраженность иммунного ответа макроорганизма. Сведения по данному вопросу до настоящего времени остаются противоречивыми, что препятствует разработке эффективных профилактических мероприятий, в частности вакцинации.

Антибиотикассоциированная диарея дебютирует в среднем через неделю после начала приема антибактериального препарата, хотя колебания сроков могут составлять от несколько часов до 4 недель. Диарея, не ассоциированная с С.difficile , не имеет специфических особенностей, проявляется нерезко выраженным послаблением стула с увеличением его частоты и не требует специфического лечения.

Как уже указывалось, ПМК представляет собой наиболее тяжелую форму инфекции С.difficile . Основным клиническим проявлением заболевания является диарея, в ряде случаев с частотой стула до 15-30 раз в день. У большинства пациентов отмечаются боли в животе постоянного или схваткообразного характера в сочетании с лихорадкой, обычно субфебрильной, но иногда достигающей 40-41 °С. Пальпаторная болезненность умеренная, преимущественно в подвздошных областях. Лейкоцитоз колеблется в пределах 10 000-20 000 в 1 мкл. Однако у отдельных больных наблюдается миелоидная реакция с числом лейкоцитов до 60 000 в 1 мкл и резким сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Вследствие значительной потери белка с калом развивается гипоальбуминемия. Воспалительные изменения кишки отражает присутствие лейкоцитов в кале. Особо тяжелое течение ПМК быстро приводит к развитию клинической картины токсического мегаколона. Поздние осложнения включают электролитный дисбаланс, дегидратацию, развитие безбелковых отеков. Перфорация кишки наблюдается очень редко. Также не характерны выраженные внекишечные симптомы, хотя описаны случаи развития полиартрита с вовлечением крупных суставов.

Диагностические методы могут быть разделены на две группы: направленные на выявление морфологических изменений кишки и на обнаружение этиологического фактора. В настоящее время наблюдается смещение акцента в сторону второй группы методов, позволяющих при существенно меньшей стоимости и большей безопасности для больного дать непосредственный выход на этиотропное лечение.

Широко применявшаяся в 70-80-е гг. ХХ в. колоноскопия в настоящее время используется редко. Из неинвазивных методов предпочтение отдается компьютерной томографии, с помощью которой определяются утолщение стенки кишки и воспалительный выпот в брюшной полости.

Получение копрокультуры С.difficile сопряжено со значительными техническими трудностями, что следует из самого названия возбудителя. Более того, данный метод обладает достаточно низкой специфичностью вследствие широко распространенного носительства C.difficile среди госпитальных больных и лиц, принимающих антибиотики. В связи с этим диагностическим методом выбора признано выявление токсина возбудителя в кале.

Обязательным условием лечения является отмена антибактериального препарата, вызвавшего диарею. Уже в 1978 г. исследовательские группы в США и Великобритании сообщили об успешном применении ванкомицина при этом заболевании. До настоящего времени ванкомицин остается препаратом выбора для лечения ПМК. Эффективность его составляет 95-100 %. Особенностью ванкомицина является плохая кишечная абсорбция, что подтверждается высокой концентрацией препарата в кале при пероральном приеме. Указанное свойство ванкомицина позволяет ему осуществлять антибактериальное воздействие при ПМК с максимальной эффективностью. В подавляющем большинстве случаев на фоне лечения ванкомицином лихорадка исчезает через 24-48 ч, а к концу 4-5-х суток прекращается диарея. Неэффективность ванкомицина заставляет думать о другой причине диареи, в частности о дебюте неспецифического язвенного колита.

Альтернативой ванкомицину может служить метронидазол, к преимуществам которого относятся существенно меньшая стоимость и отсутствие риска селекции ванкомициноустойчивых энтерококков. Эффективность препаратов вполне сравнима, что позволило Zimmerman с учетом отмеченных преимуществ при анализе результатов лечения инфекции C.difficile отдать пальму первенства именно метронидазолу . Еще одним высокоэффективным препаратом является бацитрацин, однако высокая стоимость ограничивает его широкое применение. Серьезную проблему при проведении антибактериальной терапии инфекции C.difficile представляют рецидивы, развивающиеся в среднем у 1/4 больных (диапазон от 5 до 50 %) .

Рекомендации по лечению первичной и рецидивирующей инфекции С. difficile

1. Первичная инфекция

А. Пероральные препараты:

а) ванкомицин по 125 мг 4 раза в день в течение 7-14 дней;

б) метронидазол по 250 мг 3 раза в день в течение 7-14 дней;

в) бацитрацин по 25 000 ЕД 4 раза в день в течение 7-14 дней.

Б. Пероральный прием невозможен (крайне тяжелое состояние, динамическая кишечная непроходимость, непереносимость):

а) метронидазол 500 мг внутривенно каждые 6 ч;

б) ванкомицин до 2 г в день через тонкокишечный или ректальный зонд.

2. Множественные рецидивы

А. Ванкомицин или метронидазол per os в течение 10-14 дней, затем:

а) холестирамин по 4 г 3 раза в день + лактобактерии по 1 г 4 раза в день в течение 3-4 нед.;

б) ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед.

Б. Ванкомицин + рифампицин в течение 7-14 дней

В. Экспериментальные методы:

а) Saccharomyces boulardii пo 250 мг 2 раза в день в течение 4 нед.;

б) иммуноглобулин 400 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед.;

в) ректальные инсталляции свежего кала от здорового донора — 50 г на 500 мл физиологического раствора;

г) ректальные инсталляции смешанной бактериальной копрокультуры от здорового донора — 109/мл, 2 мл на 180 мл физиологического раствора.

По данным Lipsett и соавторов, у 0,4 % больных с особо тяжелым течением ПМК состояние прогрессивно ухудшается, несмотря на проводимую этиотропную и патогенетическую терапию, что вынуждает прибегать к оперативному вмешательству. Методом выбора в подобных случаях является тотальная колэктомия.

Гематотоксичность

Геморрагический синдром. Наиболее часто вызывается следующими АБП:

— цефалоспорины II-III поколения, имеющие в своей структуре N-метил-тиотетразольное кольцо (цефамандол, цефметазол, цефотетан, цефоперазон, моксалактам);

— антисинегнойные пенициллины (карбенициллин > тикарциллин > уреидопенициллины);

— метронидазол (в комбинации с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда).

Причины развития геморрагического синдрома:

— ЦС - нарушение высасывания витамина К в кишечнике;

— антисинегнойные пенициллины — нарушение функции мембран тромбоцитов;

— метронидазол — вытеснение кумариновых антикоагулянтов из связи с альбуминами.

Факторы, способствующие развитию геморрагического синдрома: пожилой возраст, гипоалиментация, злокачественные новообразования, обширные операции, цирроз печени, почечная недостаточность, гипоальбуминемия.

Нейтропения/агранулоцитоз. Единичные случаи нейтропении вплоть до развития агранулоцитоза описаны на фоне применения карбоксипенициллинов, уреидопенициллинов, нитрофуранов, сульфаниламидов, рифампицина, несколько чаще при применении хлорамфеникола. С целью быстрого выявления нейтропении при длительном (более 1 нед.) применении указанных препаратов необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

Апластическая анемия. Наиболее часто наблюдается при применении хлорамфеникола, реже — сульфаниламидных препаратов. Характеризуется нарушением функции костного мозга и проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией.

Гемолиз. Может развиваться при применении различных антибактериальных препаратов. По механизму развития (табл. 2) различают аутоиммунный гемолиз и гемолиз вследствие наследственного дефицита в эритроцитах глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6-ФДГ).

Другие осложнения

Флебиты. Могут развиваться при внутривенном применении практически всех антибактериальных средств, особенно часто при применении монобактамов, тетрациклинов, ванкомицина, полимиксина, цефалоспоринов. Лечение симптоматическое.

Нарушение толерантности к алкоголю. Развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола и цефалоспоринов II-III поколений, имеющих в своей структуре метил-тиотетразольное кольцо: цефамандол, цефоперазон, цефотетан, цефменоксим, моксалактам (латамоксеф), цефметазол.

Проявляется дисульфирамподобными реакциями при одновременном употреблении алкоголя (тошнота, рвота, головокружение, головная боль, тремор, гипотензия, потливость). Рекомендуется предупреждать больных при назначении указанных антибактериальных препаратов о необходимости исключения алкоголя.

Фоточувствительность. Повышенная чувствительность к солнечному облучению может наблюдаться при применении фторхинолонов, реже тетрациклинов и сульфаниламидов и проявляется потемнением кожных покровов на открытых участках тела, быстрым развитием загара, выраженными ожогами кожи. При применении указанных препаратов следует рекомендовать больным не находиться под прямыми солнечными лучами, особенно без одежды. В этот период также следует исключить физиотерапевтические процедуры.

Электролитные нарушения. Гипернатриемия может развиваться при применении карбоксипенициллинов и в меньшей степени уреидопенициллинов в связи с тем, что инъекционные формы этих препаратов содержат достаточное количество натрия:

— тикарциллин — 5,2 мэкв в 1 г;

— карбенициллин — 4,7 мэкв в 1 г;

— азлоциллин — 2,17 мэкв в 1 г;

— пиперациллин — 1,98 мэкв в 1 г;

— мезлоциллин — 1,85 мэкв в 1 г.

С введением во врачебную практику новых антибиотиков — цефалоспоринов III поколения — появились такие осложнения, как коагулопатия, дисульфирамподобные реакции, возникающие после приема алкоголя у больных, и реакции, связанные с антагонизмом лекарств.

Фторхинолоны, обладающие тератогенными свойствами, противопоказаны беременным.

Больным с незаконченным формированием скелета эти препараты также противопоказаны из-за их способности подавлять рост хрящевой ткани. Поражение костной ткани могут вызывать тетрациклины. Использование противогрибковых средств полиенового ряда для лечения кишечных и местных кандидозов (нистатин, леворин, амфотерицин В) нередко осложняется побочными реакциями. Среди этих препаратов самым токсичным является амфотерицин В, который вызывает множество нежелательных эффектов, (нейро-, нефро- и гематотоксичных).

Эффект Яриша — Герксгеймера. Тяжелый сепсис при различных заболеваниях является той клинической ситуацией, при которой адекватная антибактериальная терапия должна строиться не только с учетом антибиотикочувствительности микроорганизмов и фармакокинетики препаратов, но и вмешательства антибиотиков в сложный, а иногда и хаотический механизм развития и поддержания генерализованной воспалительной реакции.

К этому аспекту антимикробной терапии мы хотели бы привлечь внимание, тем более что он мало известен большинству практических врачей. Влияние антимикробных препаратов на массовое выделение эндотоксинов бактериями известно со времен A. Jarish и K. Herxheimer, описавших терапевтический шок. Особое значение в этих случаях имеет так называемый вторичный цитокиногенез, связанный с выбросом эндотоксина под влиянием бактерицидного действия антибиотиков (реакция Яриша — Герксгеймера). В этом отношении антибиотики имеют различный потенциал. Многочисленные исследования показали, что минимальный риск выброса эндотоксинов и вторичного цитокиногенеза связан с применением антибиотиков, обладающие быстрым бактерицидным действием и вызывающих образование сферопластов — слабых аккумуляторов эндотоксикоза.

Больная Б., 24 лет, находилась на лечении в отделении реанимаций ДОКТМО с 19.08.91. по 10.09.91 г.

Клинический диагноз: гемангиома шейки матки, геморрагический шок, кюретаж полости матки и экстирпация матки 15.08.91 г., тромбогеморрагический синдром, синдром массивных гемотрансфузий, отек мозга, отек легких, правосторонний гемоторакс, правосторонняя нижнедолевая пневмония, парез кишечника, острая почечная недостаточность, язвенный стоматит, сепсис, язвенный гастроэнтероколит, рецидивирующий ДВС-синдром.

15.08.91 г. поступила в гинекологическое отделение, так как началось обильное кровотечение из половых путей. Кюретаж полости матки, консервативная терапия, включающая гемотрансфузию, в течение полутора часов без эффекта. В связи с развитием геморрагического шока, отека легких, гипокоагуляции больная была переведена на ИВЛ. Произведена операция-реанимация — экстирпация матки без придатков.

В послеоперационном периоде больная находилась в коматозном состоянии на ИВЛ с относительно стабильной гемодинамикой, но с формирующейся полиорганной недостаточностью (ОПН в стадии анурии, респираторный дистресс-синдром, отек мозга).

19.08.91 г. в связи с неэффективностью проводимой терапии, необходимостью диализного лечения больная переводится в отделение реанимации ДОКТМО. В этот период состояние системы гемостаза относительно стабильно: свертываемость крови — 6 мин — 6 мин 35 с), протромбиновый индекс — 64 %, время рекальцификации — 130 с, толерантность плазмы к гепарину — 876 с, фибриноген по Рутберг — 1,3 г/ л, фибриноген В — 1+, этаноловый тест — отрицательный, фибринолитическая активность — 21,2 %.

На протяжении 10 дней больной проводилось комплексное лечение, включающее проведение ИВЛ через трахеостомическую канюлю, коррекцию нарушений гуморального статуса, антибактериальную терапию, моделирование дезинтоксикации организма (3 сеанса артериовенозного гемодиализа, 6 сеансов ультрафиолетового облучения аутокрови, дренирование грудного лимфатического протока). В результате проведенного лечения состояние больной улучшилось: купировались явления отека мозга и восстановилось сознание, спонтанное самостоятельное дыхание, функция почек.

В качестве антибактериальной терапии больная получала два антибиотика (карбенициллин, эритромицин), которые были отменены 29.08.91 г. и назначен фосфамицин. После начала приема антибиотика в течение суток состояние больной дестабилизировалось: развился сопор с переходом в кому, тахипноэ до 34 в 1 мин, тахикардия 120-140 уд/мин. Артериальное давление оставалось стабильным. В течение суток вновь развилась анурия. Состояние системы гемостаза — новая волна ДВС-синдрома: свертываемость крови — 9 мин 10 с — 10 мин 45 с, протромбиновий индекс 94 %, время рекальцификации — 70 с, толерантность плазмы к гепарину — 360 с, фибриноген по Рутберг — 8,4 г/ л, фибриноген В — 4+, этаноловый тест — положительный, фибринолитическая активность — 6 %.

Больной продолжена интенсивная терапия, включающая лимфосорбцию, гемосорбцию, гемодиализ, АУФОК, коррекцию нарушений гомеостаза. Однако прогрессировали тромбогеморрагические и гнойно-септические осложнения, синдром полиорганной недостаточности. 19.09.91 г. больная умерла.

В данном клиническом случае применение агрессивной антибактериальной терапии привело к высвобождению в кровоток не только эндотоксинов, но и вторичных цитокинов и развитию системной реакции на агрессию — синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Инициаторами освобождения цитокинов, ферментов, гистамина, кининов, арахидоновой кислоты, простагландинов, оксида азота являются микробы и их токсины. Эндотоксин, представляющий собой липополисахаридную субстанцию (ЛПС), является главным фактором инициирования ССВО. Токсический эффект его обусловлен липидом А, входящим в состав ЛПС. Агрессивная антибиотикотерапия приводит к лавинообразному поступлению в кровоток эндотоксина из разрушенных микробов. Выделившийся эндотоксин активирует целый ряд биологических систем, в том числе систему коагуляции, приводит к формированию полиорганной недостаточности (ПОН). Повреждение эндотелиальных клеток под токсическим действием ЛПС эндотоксина имеет особое значение в развитии ПОН.

Быстрой бактерицидностью (гибель бактерий в течение 1 ч) обладают карбапенемы и аминогликозиды. Минимален риск вторичного цитокиногенеза и при использовании цефепима, цефтриаксона, пиперациллина/тазобактама, амоксициллина/клавуланата, гликопептидов.

Антибиотики с медленным бактерицидным эффектом (гибель бактерий через 2-4 ч) — цефотаксим, монобактам (азтреонам) — способствуют мощному выбросу эндотоксинов и высокоактивному вторичному цитокиногенезу. Фторхинолоны занимают промежуточное положение.

Практическое значение феномена индуцируемого антибиотиками выброса эндотоксина пока не может быть оценено в полной мере, поскольку отсутствуют доказательные клинические исследования по этому вопросу. Тем не менее данные, экстраполированные из исследований в эксперименте, не могут быть не учтены при проведении антибактериальной терапии.

1 Данные антибактериальные средства, как правило, не ухудшают функцию почек при монотерапии; риск этого осложнения возрастает при сочетанном их назначении с аминогликозидами, также возможно прогрессирование ХПН на фоне уже имеющейся почечной патологии.

Использование антибиотиков (АБ), как и других лекарственных препаратов, сопряжено с опасностью развития побочных эффекты. Побочные эффекты АБ могут быть разнообразными: передозировка, специфические побочные эффекты, непереносимость, вторичный лекарственный эффект, взаимодействие лекарств, идиосинкразия, психогенные реакции, тератогенный и канцерогенный эффекты, аллергические и ложноаллергические реакции.

Большая их часть обусловлена ошибками врача: невниманием к указанным прямым токсическим побочным действиям, игнорированием сопутствующей патологии, неправильным комбинирование препаратов и т.д.

Аллергии. Встречаются при использовании всех групп препаратов, но наиболее характерны для β-лактамов. Перекрестные аллергические реакции у некоторых антибиотиков (например, у β-лактамов) выражены, однако их теоретическая вероятность не является абсолютным противопоказанием к использованию последующей группы препарата β-лактамов.

Осложнения химиотерапевтического действия

• Реакция бактериолиза – по сути инфекционно-токсический шок в ответ на высвобождение эндотоксина при массивном разрушении микробов после дачи ударной дозы бактерицидного АБ. Наиболее значима при использовании АБ, вызывающих быстрый лизис и филаментацию бактерий (пенициллины, цефалоспорины, хинолоны); практически отсутствует у карбапенемов (сферопластная трансформация бактерий), монобактамов, аминогликозидов и полимиксинов (прототип эндотоксинсвязывающих АБ).
• Дисбиоз – угнетение нормального биоценоза с развитием суперинфекций, чаще УПМ-флорой: стафилококковый энтероколит, кандидамикоз, псевдомембранозный колит (ПМК), вызываемый Cl. difficile, и др.
• Подавление некоторыми АБ различных звеньев иммунитета, естественно развиваемого организмом в ответ на инфекцию.

Прямое специфическое действие на организм

Токсичность, как правило, дозазависима, проявляется при длительных курсах и проходит после отмены препаратов. Однако есть необратимые (например, вызванная аминогликозидами ототоксичность) и недозазависимые (апластическая анемия при использовании хлорамфеникола) эффекты.

Из-за серьезного влияния на растущий организм ряд АБ не рекомендуются к применению у детей – тетрациклины (нарушают рост костей и зубов), хлорамфеникол (миелотоксическое действие, «серый коллапс» у новорожденных), фторхинолоны (предполагаемое нарушение роста костей и хрящевой ткани), сульфаниламиды (миелотоксическое действие, вытеснение билирубина из связи с альбумином).

Многие препараты в высокой концентрации, которая создается на поверхности головного или спинного мозга, оказывают токсическое действие на ЦНС. Например, пенициллины могут вызвать эпилептические припадки и энцефалопатию. Имеются сообщения, что при эндолюмбальном введении ряда препаратов возникали парестезии, радикулит и поперечный миелит. Известны также случаи арахноидита после повторного интратекального введения антибиотиков.

Характеристика осложнений антибактериальной терапии исходя из разных групп антибактериальных препаратов

Характеристика осложнений антибактериальной терапии исходя из разных групп антибактериальных препаратов представлена в табл. 2.

Возможные побочные эффекты антибиотиков

Некоторые побочные эффекты разных групп АБ