Этиологические факторы опухолей. Этиология рака (свободные размышления)

4712 0

Более 90% опухолей желудка — злокачественные. Аденокарцинома желудка составляет 95% общего их количества. Ежегодно на Земном шаре раком желудка заболевают около 1 млн человек. Уровень заболеваемости в различных странах колеблется в достаточно широких пределах. Наиболее высокие показатели регистрируются в Японии, Китае, Белоруссии и России, а самые низкие - в США. В подавляющем большинстве стран у мужчин эта злокачественная опухоль возникает в 2 раза чаще, чем у женщин. В России летальность от рака желудка в течение первого года после установления диагноза достигает 55%, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого и пищевода.

В настоящее время злокачественные опухоли рассматривают как болезнь генома с множеством общих молекулярных путей развития. Изменения в геноме определяются как врождённой патологией, так и внешними воздействиями, среди которых можно выделить физические, химические агенты и вирусы. Общей чертой этих факторов является способность изменять ДНК. Злокачественная трансформация нормальной клетки происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тромозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (процесс запрограммированной гибели клетки, позволяющий организму избавляться от дефектных структур).

В клетках млекопитающих клеточный ответ на повреждающие факторы выполняет ген р53, который называют «блюстителем генома». Получив информацию о повреждении ДНК, он индуцирует репарацию или, если повреждение существенно и необратимо, направляет клетку по пути апоптоза, чтобы предотвратить размножение клеток, имеющих протяжённую мутацию. Функциональная инактивация ЭТОГО гена белками онковирусов в нормальных клетках вызывает нарушение контроля клеточного цикла и накопление генетических аномалий, активирующих онкогены и инактивирующих гены-супрессоры опухолей. Приблизительно 50% первичных опухолей человека несёт мутации гена р53. Эти опухоли клинически более агрессивны.

В настоящее время невозможно выделить какую-либо одну причину возникновения рака желудка. Злокачественный процесс развивается под влиянием нескольких факторов. Определённую роль в возникновении аденокарциномы желудка играет наследственность, хотя её значение до конца не определено. Более сильным представляется воздействие окружающей среды.

В конце 60-х годов XX века были обнаружены канцерогенные свойства нитрозаминов. Ряд этих соединений, таких как диметилнитрозамины, постоянно выявляются в воздухе предприятий резиновой, кожевенной и других отраслей промышленности. Особенно настораживают данные о спонтанном синтезе нитрозосоединений в организме человека за счёт нитратов, которыми так богаты пищевые продукты. Важную роль в развитии рака желудка играет потребление консервов, копчёностей и консервированных пищевых продуктов. Многие эмульгаторы, которые используются в качестве консервантов продуктов, не просто вредны, но и обладают канцерогенным действием.

Потребление больших количеств соли также является фактором риска, а наличие в рационе свежих фруктов и овощей оказывает защитное действие. Витамин С и другие антиоксиданты, содержащиеся в значительных количествах в «зелёных» овощах (салате, капусте) и фруктах, препятствуют преобразованию нитритов в мутагенные вещества. Наиболее наглядный пример роли диеты в развитии рака желудка демонстрируют США, где за последние 70 лет пропаганда рационального питания многократно снизила заболеваемость населения раком желудка. Важно отметить, что при этом в 3 раза уменьшилась заболеваемость раком желудка у эмигрантов первого поколения из Японии, постоянно проживающих в США.

Колонизация ахлоргидрического желудка бактериями также способствует преобразованию пищевых нитратов в нитриты и превращению пищевых аминов в присутствии нитратов в канцерогенные нитрозамины. В последнее время при определении причины возникновения рака желудка огромное внимание уделяют роли Helicobacter pylori, признанному ведущим в этиологии хронического неиммунного антрального гастрита. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака включило этот микроорганизм в список явных канцерогенов, который последовательно вызывает поверхностный гастрит, атрофический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию, карциному in situ и, в конечном счёте, инвазивную карциному. Долю случаев рака желудка, связанную с наличием этой бактерии, оценивают в 42%. Тяжёлая дисплазия указывает на неизбежный или уже имеющийся рак желудка и должна служить показанием для резекции желудка.

Рак желудка с повышенной частотой встречается при некоторых заболеваниях желудка, которые рассматривают как фоновые. К ним относят хронический атрофический гастрит, кишечную метаплазию и гиперпластическую гастропатию.

Риск развития рака желудка повышен у пациентов, имеющих аденоматозные полипы желудка. В отличие от гиперпластических полипов, содержащих разрастание гистологически нормального желудочного эпителия (они составляют 80% общего их количества), аденоматозные в 10-20% наблюдений трансформируются в рак. Особенно часто злокачественному перерождению подвергаются множественные аденоматозные полипы, а также те, диаметр которых превышает 2 см.

У пациентов, страдающих пернициозной анемией свыше 5 лет, риск развития рака желудка повышается в 2 раза.

Длительно существующая язва желудка увеличивает риск рака в 1,8 раза. Отмечено, что у пациентов, перенёсших резекцию желудка по поводу доброкачественного заболевания, повышается риск развития рака в культе органа. В течение 15 лет после такой операции риск не увеличен, и лишь через 25 лет после резекции желудка он повышается в 3 раза. В то же время язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и ахлоргидрия, вызванная использованием антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов желудочного протонного насоса, не увеличивают частоту развития рака желудка.

Савельев В.С.

Хирургические болезни

По современным представлениям, причиной возникновения опухолей могут служить различные факторы: биологические (вирусы), химические, физические.

Роль вирусов в возникновении опухолей

Гипотезу о роли вирусов в этиологии опухолей высказывал еще И. И. Мечников. В 1911 г. Роус установил, что куриную саркому можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного фильтрата, а не только материала, содержащего клетки (рис. 40). Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов В 30-х годах XX века Шоуп описал вирусную папиллому кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный скарификационным методом на кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. Папилломы через несколько месяцев превращались в рак и вызывали гибель подопытных животных.



Опухолеродные, как и другие, вирусы делятся на РНК-содержащие и ДНК-содержащие в зависимости от нуклеиновой кислоты, входящей в их состав. Например, в группу РНК-содержащих вирусов входит вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, ранее считавшийся «фактором молока»), который отличается исключительно выраженной видовой и тканевой специфичностью - вирус вызывает развитие опухоли молочных желез только у самок чувствительных линий. В группу ДНК-содержащих вирусов относится вирус папилломы Шоупа, вызывающий доброкачественные опухоли кожи у кроликов и хомяков. Сюда же относят вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли - бородавки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого скота. Вирусная этиология в настоящее время установлена для кондилом, папиллом кожи и гортани человека, лейкозов, болезни Баркитта - злокачественной лимфомы детей тропической Африки, лейкозов крыс и мышей, рака молочных желез мышей, папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек и т. д. Саркомы разной локализации у крыс удается получить введением бесклеточных экстрактов из тканей сарком человека (рис. 41).

Свойство опухолеродных вирусов вызывать злокачественную трансформацию нормальной клетки не является специфическим. Во-первых, некоторые вирусы, относимые к инфекционным (вирус оспы), в определенных условиях (например, в культуре тканей) приобретают онкогенные свойства. Во-вторых, типичные представители опухолеродных вирусов в некоторых случаях могут утрачивать свою бластомогенную активность и быть причиной неопухолевых заболеваний. Так, например, вирус куриной саркомы Роуса может утрачивать свои бластомогенные свойства и быть причиной неопухолевых заболеваний: воспалительных процессов, геморрагий, атрофии внутренних органов, нарушать метаболизм клеток организма в целом. Кроме того, известные в настоящее время опухолеродные вирусы могут присутствовать в организме человека и животных, ничем себя не проявляя. Воздействие различных патогенных факторов (ионизирующая радиация, химические вещества) активирует латентные опухолеродные вирусы и в зависимости от реактивности макроорганизма, возрастных, генетических и прочих факторов может вызывать различные опухолевые процессы.

Канцерогенные (бластомогенные) вещества

Химические вещества, вызывающие опухоли, названы канцерогенными (от лат. cancer - рак) или бластомогенными (от греч. blastoma - опухоль). Все канцерогенные вещества по происхождению могут быть разделены на две большие группы - экзогенные и эндогенные.

Экзогенные канцерогены . К экзогенным относят канцерогенные вещества, находящиеся во внешней среде.

Появление опухолей у лиц определенных профессий отмечали еще в XVIII веке. У английских трубочистов наблюдался рак кожи, у работников анилинокрасочных предприятий Германии и Швейцарии - рак мочевого пузыря и т. д. Впервые воспроизвести опухоли в экспериментальных условиях воздействием химических веществ удалось Ямагива и Ишикава в 1915 г. Они вызвали рак кожи у мышей и кроликов длительным смазыванием каменноугольным дегтем. В 1938 г. был получен рак мочевого пузыря у собак длительным воздействием больших доз β-нафтиламина.

В настоящее время установлено, что самые различные химические вещества из разных классов соединений - углеводородов, аминоазосоединений, аминов, флюоренов и др. - могут вызывать опухоли. Бластомогенный эффект зависит от химической структуры вещества, характера и путей его метаболизма, реакции клеток и тканей организма. Незначительные изменения структуры могут усилить, ослабить, изменить характер бластомогенного действия.

Сравнительно более простые вещества (например, флюорены и нитроз-амины, см. схему), состоящие из небольшого числа бензольных колец и содержащие азот, способны вызывать опухоли внутренних органов. Сложные полициклические углеводороды - бензпирен, 7,12-диметил-бензантрацен, 1,2,5,6-дибензантрацен и 20-метилхолантрен - вызывают опухоли на месте первичного воздействия, проявляя местное бластомогенное действие. Так, на месте внутримышечного или подкожного введения этих веществ возникают саркомы или рак кожи при ее смазывании (рис. 42).

Ароматические углеводороды, содержащие один атом азота (1,2,5,6-ди-бензкридин), сохраняют свое местное действие, а состоящие из двух нафталиновых группировок, соединенных группой азота (3,4,5,6-дибензкарбазол), вызывают опухоли не только на месте введения, но и вдали от него (на коже и под ней, в печени). Диаминодинафтил и азонафталин, состоящие из двух нафталиновых групп, соединенных группой азота, вызывают новообразования печени.

Ортоаминоазотолуол и диметиламиноазо бензол - классические гепатотропные бластомогенные вещества (рис. 43), но способны вызывать также новообразования других органов - аденому легких и эпителиому щитовидной железы.

Бензидин и β-нафтиламин наряду с опухолями мочевого пузыря (у собак) могут индуцировать опухоли печени (у крыс), уретан - опухоли легких и других органов.

Флюорены и нитрозамины вызывают самые различные опухоли пищевода, желудка, почек, носовых пазух, мозга и др. Более сильными канцерогенами являются нитрозамины. Несимметричные нитрозамины и нитропроизводные пиперидина и других гетероциклических оснований могут вызывать рак пищевода у крыс. Диазометан индуцирует опухоли легких у мышей и крыс. Метилнитрозомочевина, метилнитрозоуретан и другие соединения вызывают у крыс рак желудка, почек, мозга, печени (см. схему).

Выраженной канцерогенностью обладает табак и табачный дым. Доказана причинная связь курения и возникновения рака легких. Данные эпидемиологических исследований говорят о зависимости рака ротовой полости, гортани и мочевого пузыря от курения табака. Некоторые эпидемиологические исследования подтверждают связь между жеванием табака и раком полости рта. В табачном дыме обнаружены канцерогенные вещества типа ароматических полициклических углеводородов [бензпирена, антрацена, пирена, фенолов] или парафинового воска. Имеют значение механическое раздражение эпителия легкого и бронхов частицами табачного дыма, воздействие содержащихся в табаке мышьяка, никеля, хрома и, наконец, радиоактивность табачного дыма.

Смолы составляют от 1 до 5% веса сгоревшего табака при курении. Смертность от рака бронхов среди рабочих, вдыхающих пары каменноугольной смолы, в 10 раз больше, чем у всего населения того же возраста. Мышьяк, хром, никель содержатся в различных сортах и видах табака. Канцерогенные свойства этих металлов подтверждены в экспериментах. Канцерогенность табачного дыма зависит также от появления в нем во время курения свободных радикалов. Установлено наличие в табаке малых доз радиоактивного Ро 210 , который, накапливаясь в организме, может приводить к развитию злокачественной опухоли.

Эндогенные канцерогены . Вещества, образующиеся в организме и вызывающие опухоли, относят к эндогенным канцерогенным веществам.

При перегонке кожи человека (при 800-920°) были получены смолистые вещества, вызывающие рак у мышей. Так впервые в 1925 г. возникло предположение об эндогенном образовании канцерогенных веществ. В 1934 г. из дезоксихолевой кислоты желчи был получен метилхолантрен (сильное канцерогенное вещество). Изучение метилхолантрена привело к изучению роли стеринов в процессе канцерогенеза. Дисгормональные опухоли, возникающие в результате нарушения гормонального баланса и соотношений в эндокринной системе организма человека и животных, также навели на мысль о возможности образования в организме канцерогенных веществ. Однако первым прямым доказательством существования эндогенных канцерогенов были исследования, в которых введение подопытным мышам экстрактов печени людей, умерших от рака, вызывало развитие у них опухолей. Предполагают, что эндогенные бластомогенные вещества - это продукты обмена стеринов, аминокислот, белков и т. д. Эндогенные канцерогены имеют некоторые общие свойства: одинаковый бластомогенный эффект экстрактов тканей из разных органов; различный бластомогенный эффект экстрактов тканей от больных раком и лиц, не страдающих им; сравнительно слабое канцерогенное действие; небольшой процент (50%) вызываемых ими опухолей и длительный латентный период их развития

Эстрогены (входят в состав половых гормонов) - эстрон (фолликулин), эквилин, эквиленин, эстрадиол, эстриол - вещества стероидного ряда, родственные холестерину. По своей химической структуре они имеют известное сходство с канцерогенными углеводородами. Длительное систематическое введение эстрогенных веществ подопытным крысам может вызвать опухоли различных видов и локализаций (опухоли молочных желез, гипофиза, матки, семенников, костной, лимфоидной, фиброзной, соединительной ткани, гладкой мускулатуры). Бластомогенный эффект нарастает параллельно силе эстрогенной активности. Эндогенные эстрогенные вещества могут вызывать злокачественную трансформацию клетки путем коканцерогенного действия, прямого или опосредованного действия. О возможности прямого действия эстрогенных веществ свидетельствует то, что аппликация эстрогенных веществ на слизистую оболочку влагалища или на соски вызывает гиперпластическую реакцию. Таким образом, эстрогены могут оказывать прямое действие на чувствительные к ним ткани (см. схему).

Опосредованный путь заключается в том, что в процессе обмена в организме они могут превращаться в определенные активные метаболиты, которые способны проявлять свою канцерогенность. Действие эндогенных канцерогенов (как прямое, так и опосредованное) на ткани осуществляется следующим образом:

  • 1) они образуют связи с протоплазматическими рецепторами белковой природы на поверхности клетки и тем увеличивают ее проницаемость;
  • 2) активируют рецепторы клеток, способные их присоединять.

Холестерин и его метаболиты . В экстрактах из тканей больных раком была обнаружена фракция, богатая холестерином, которая на месте введения животным вызывала саркому. В дальнейшем была доказана слабая бластомогенная активность холестерина. У ряда метаболитов холестерина также была выявлена канцерогенная активность. Самым активным оказался Д-2,4-холестадиен, который вызывал в наибольшем числе случаев аденомы легких, лейкозы, гепатомы и рак кожи у мышей.

Холестадиены возникают в организме из холестерина в результате ферментативных реакций. Бластомогенный эффект проявляют и их пара-оксипроизводные.

В дальнейшем из тканей человека, животных, а также из яичного желтка был выделен материал, стимулирующий синтез белка и названный карцинолипином. В тканях больных, умерших от рака, содержание карцинолипина было в 2-3 раза больше, чем в тканях больных, умерших от других заболеваний. Введение карцинолипина под кожу или с пищей подопытным мышам и крысам вызывало у них развитие злокачественных опухолей.

Карцинолипин по своему химическому составу представляет холестерин (+) - 14-метилгексадеканоат.

Бластомогенным действием обладают производные желчных кислот: дезоксихолевой, апохолевой. Дальнейшие многочисленные исследования подтвердили этиологическую роль эндогенных стеринов в происхождении рака.

Производные триптофана . Канцерогенные производные триптофана - это орто-аминофенолы. Они являются промежуточными звеньями превращения триптофана в никотиновую кислоту. Изучение канцерогенной активности метаболитов триптофана показало, что из 8 испытанных производных 4 явно бластомогенны (3-оксикинуренин, 8-мет-окси-4-окси-хинолин-2 карбоновая кислота, 3-оксиантраниловая кислота, 2-амино-З-оксиацетофенон). Сходство опухолей мочевого пузыря у человека, возникающих при контакте с экзогенными канцерогенами, и так называемых спонтанных новообразований мочевого пузыря привело к предположению о существовании эндогенных бластомогенных веществ, аналогичных орто-аминофенолам. Последние представляют собой производные β-нафтиламина, который может быть причиной возникновения рака мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочных предприятий, соприкасающихся с этим веществом.

Роль ионизирующей радиации и других лучей в возникновении опухолей

Внешнее облучение . Издавна известная «чахотка» горнорабочих Шнееберга в Саксонии оказалась профессиональным раком легких, вызванным радиоактивными веществами. Вскоре после открытия рентгеновых лучей стала известна их бластомогенность. При воздействии рентгеновыми лучами в дозе 660 р у крыс возникает саркома, в дозе 100 р у мышей - рак кожи.

При профессиональном облучении (у лиц, работающих с радиоактивными веществами и рентгеновыми лучами) имеет значение как местное, так и общее воздействие ионизирующей радиации. При местном облучении человека для развития опухоли необходимо накопление больших доз энергии излучения порядка нескольких тысяч рад. Это приводит к повреждению тканей, репаративным, пролиферативным процессам. Классический пример лучевых поражений, предшествующих возникновению опухоли, представляет собой рентгеновский дерматит. При этом латентный период (время между началом облучения и появлением опухоли кожи) колеблется от 1 года до 30- 40 лет.

У жертв атомных бомбардировок в Японии отмечено повышение заболеваемости опухолями и лейкозами. Среди опухолей, возникающих под влиянием рентгеновского облучения, большое место занимают рак кожи и саркомы костей.

Внутреннее облучение . Введение в организм радиоактивных изотопов в зависимости от путей их введения и депонирования вызывает опухоли различных органов. Введение per os индуцирует опухоли желудочно-кишечного тракта, под кожу - саркомы и рак кожи, в трахею - опухоли легких и т. д. Различают гепатотропные, остеотропные, лимфотропные и другие изотопы (Sr 90 - вызывают опухоли костей, Се 144 - печени).

Усиление канцерогенного эффекта наблюдалось в опытах с нанесением химических канцерогенных веществ на предварительно облученную кожу. Значительное усиление эффекта доказано при параллельном многократном нанесении на кожу канцерогенного вещества и многократном облучении.

Сочетание действия ионизирующей радиации и химического канцерогенного вещества усиливает канцерогенный эффект при опухолях кожи, подкожной клетчатки, молочных желез. В механизмах этого процесса имеет значение усиление всасывания канцерогенного вещества кожей, изменение процессов взаимодействия канцерогенного вещества с клетками, состояние организма (эндокринная регуляция, нарушения обмена и др. - см. ниже.)

Ультрафиолетовые и солнечные лучи при длительном воздействии также могут вызывать развитие злокачественных опухолей у мышей и крыс. В настоящее время вопросы лучевого бластомогенеза интенсивно изучаются в эксперименте и клинике,

Экспериментальное воспроизведение опухолей

Экспериментальная онкология пользуется различными способами воспроизведения опухолей: пересадкой (трансплантация) опухолей, индукцией их под влиянием различных факторов - физических, химических, биологических и эксплантацией.



Пересадка - трансплантация - опухолей . Основоположник экспериментальной онкологии М. А. Новинский впервые в 1876 г. в Петербурге успешно перевил опухоль взрослых собак щенкам.

В настоящее время применяются различные методы трансплантации; ауто изо-, гомо-, гетеротрансплантация .

Аутотрансплантация - перевивка опухоли в другое место тела тому животному, у которого она возникла, является по существу моделью метастазирования. Например, подкожное введение асцитической жидкости, извлеченной у мыши с асцитной формой карциномы Эр лиха этой же мыши, вызывает у нее развитие подкожной опухоли.

Изотрансплантация - перевивка опухоли другому животному одной и той же линии, например развитие асцитной формы карциномы Эрлиха у мыши после внутрибрюшинного введения ей асцитической жидкости, извлеченной у другой мыши той же линии. Метод используется для изучения вопросов цитогенетики и иммунологии опухолей.

Гомотрансплантация - перевивка опухоли от одного животного другому того же вида - применяется для проведения различных исследований - биохимических, морфологических, иммунологических, для испытания новых лекарственных препаратов. В настоящее время, перенося опухоль с одного животного на другое, получено множество так называемых опухолевых штаммов, которые обозначаются по имени авторов, впервые их получивших, или условным названием, как-то: мышиная карцинома Эрлиха, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Броун-Пирс, куриная саркома Роуса и др.

Гетеротрансплантация опухолевых тканей - перевивка опухоли от одного вида животного другому виду - удается легче, чем гетеротрансплантация нормальных тканей. Для успешной перевивки подобного рода необходимо снижение защитных сил организма реципиента рентгеновским облучением или введением кортизона. Опухоли (рак, саркома) человека были успешно перевиты крысам и хомякам после воздействия на них рентгеновыми лучами и введения кортизона.

Эксплантация опухолей . Метод широко используется в экспериментальной онкологии и представляет собой культивирование тканей опухолей вне организма. Этим методом можно изучать малигнизацию тканей под влиянием химических факторов и экстрактов из опухолевой ткани, а также спонтанную малигнизацию без всяких внешних воздействий, лишь в результате длительного культивирования тканей вне организма. Определенное значение имеет такое культивирование тканей опухолей для изучения их этиологии, в частности при поисках в них вирусов.

В 1908-1911 гг была установлена вирусная природа лейкоза и саркомы кур. В последующие десятилетия была доказана вирусная этиология ряда лимфоидных и эпителиальных опухолей у птиц и млекопитающих. В настоящее время известно, что в естественных условиях, например, лейкоз вызывается вирусами у цыплят, кошек, крупного рогатого скота, мышей, обезьян-гиббонов.

В последние годы открыт первый вирусный возбудитель , вызывающий развитие лейкоза у человека,- это ATLV (adult T-cell leukemia virus - вирус Т-клеточного лейкоза взрослых) Т-клеточный лейкоз взрослых - эндемичное заболевание, встречающееся в двух районах земного шара иа островах Клуши и Шихоку в Японском море и у негритянского населения стран Карибского бассейна. Больные с этой лимфомой встречаются спорадически н в других регионах, но у многих из них выявлена та или иная связь с эндемическими областями.

Заболевание это встречается обычно у людей старше 50 лет, протекает с кожными поражениями, гепатомегалией, спленомегалией, лимфаденопатией и имеет неблагоприятный прогноз Вирус ATLV или HTLV является экзогенным для человека, отличается от других известных ретровирусов животных, передается Т-клеткам горизонтально от матери к ребенку, от мужа к жене (но не наоборот), при лереливании крови, не обнаруживается ни при каких других формах лейкозов или лимфом человека. Таким образом, Т-клеточный лейкоз взрослых - это типичное инфекционное заболевание (вертикальная передача вируса через половые клетки исключена специальными исследованиями). В эндемичных очагах более 20% практически здоровых людей, главным образом родственники больных, являются носителями вируса.

В других частях земного шара антитела к вирусу обнаруживают редко. Считается, что заболевает 1 из 2000 инфицированных людей. Вирус, неотличимый от ATLV, обнаружен в Африке у обезьяи. Помимо лимфомы (лейкоза), указанный вирус может вызывать СПИД, при котором нарушен Т-клеточный иммунитет.

Вирусную этиологию подозревают и по отношению к некоторым другим опухолям человека Вирус Эпстайна - Барр (EBV), входящий в группу вирусов герпеса, является весьма вероятным этиологическим фактором лимфомы Беркитта. В клетках этой лимфомы в эндемических очагах в Африке постоянно обнаруживают ДНК EBV. Однако лимфома Беркитта встречается и за пределами Африки, но ДНК EBV обнаруживается лишь в меньшей части таких случаев. Общим для EBV-положительиых и EBV-отрицательных опухолей являются характерные перестройки хромосом (транслокация между хромосомами 8 и 14), что рассматривают как доказательство единой этиологии этих опухолей.

ДНК этого вируса находят в геноме клеток недифференцированной назофарингеальиой карциномы, но не в опухолях носоглотки другого гистогенеза. У больных с этими опухолями отмечают высокий титр антител к различным компонентам EBV, значительно превышающий эти показатели в популяции - EBV имеет широкое распространение, и антитела к нему обнаруживаются у 80-90% здоровых людей. Высокий титр антител обнаружен у больных лимфогранулематозом. Подавление иммунитета и активация EBV являются, по мнению ряда авторов, основной причиной развития лимфом и иммуиобластных сарком у больных с трансплантированными почками, подвергавшихся действию иммуноделрессивных средств; в пользу этого свидетельствует высокий титр антител к EBV и обнаружение ДНК EBV в геноме опухолевых клеток.

Существуют данные, позволяющие предполагать инфекционную (вирусную) этиологию рака шейки матки частота возникновения этого рака выше при раннем начале половой жизни с частой сменой партнеров, повышена она у вторых жен мужчин, первые жены которых также страдали тем же заболеванием. На основании сероэпидемиологических данных думают о роли вируса герпеса II типа как инициатора; подозревают также вирус кондилом.

В районах с высокой частотой возникновения вирусного гепатита В повышена также и заболеваемость гепатоцеллюлярным раком. С другой стороны, больные с этой опухолью чаще дают серопозитивную реакцию на вирус гепатита В, чем здоровые индивидуумы; но есть и серонегативные случаи рака. Получены линии опухолевых клеток, содержащие ДНК вируса и продуцирующие его антиген. В целом роль вируса гепатита В в индукции гепатоцеллюляриого рака остается невыясненной.

Из бородавок человека (verrucae vulgaris) выделено несколько типов вирусов папиллом, которые, как считают, вызывают лишь доброкачественные опухоли, не склонные к озлокачествлению. Лишь один из этих вирусов (5-го типа) выделен из папиллом, развивающихся при наследственной бородавчатой эпидермодисплазии и имеющих тенденцию к малигнизации.

Первоначально опухолеродные вирусы рассматривались в качестве инфекционных агентов, побуждающих клетки к нерегулируемому размножению. В противоположность этому Л. А. Зильбер (1945) разработал теорию, согласно которой геном опухолеродиого вируса интегрируется в геном нормальной клетки, превращая ее в опухолевую, т. е. опухолеродные вирусы по своему действию принципиально отличаются от инфекционных. В 70-е годы в опухолеродных РНК-содержащих вирусах обнаружены гены, необходимые для превращения нормальной клетки в опухолевую,- трансформирующие гены или онкогены (v-onc - вирусные онкогены). В последующем копии или аналогии онкогенов были выявлены в нормальных клетках различных животных н человека (с-опс - «cellular»-клеточные онкогены), затем была доказана способность онкогена встраиваться в геном вируса.

Онкогены ныне идентифицированы , определена их химическая структура, локализация в хромосомах. Идентифицированы также белки - продукты деятельности этих генов, каждый из них синтезирует свой специфический белок.

Общая характеристика опухолевого роста

Опухоль - (лат. tumor; синонимы: новообразование, греч. neoplasma; бластома, лат. blastoma) - «есть избыточное, продолжающееся после прекра­щения действия вызвавших его причин, некоординированное с организмом, па­тологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающих эти свойства своим произ­водным» (Л.М. Шабад). Это определение отражает основополагающие отличи­тельные от других форм патологии тканевого роста (гипертрофии, гиперплазии, регенерации), особенности роста.

Рис. 1. «Лестницы» роста: А - смертности от рака в США (по Р. Зюссу с соавт., 1977); Б - заболеваемости раком в Польше (по данным ВОЗ, 1992)

Число злокачественных новообразований во всем мире неуклонно воз­растает (рис. 1). Они за первую половину XX столетия с 7-го места в 1900 г. пе­реместились на 2-е и сегодня прочно удерживают эту позицию, уступая лиди­рующее положение только сердечно-сосудистым заболеваниям. Среди важ­нейших причин этого необходимо назвать следующие.

    Улучшение диагностики, обусловленное значительным расширением диагностических возможностей; внедрение в XX столетии новых методов обследования (фиброгастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия, целый ряд методов изотопного исследования - сканирования, УЗИ, методы компьютерной диагностики и др.);

    Более тщательный учет онкологических больных.

    Увеличение средней продолжительности жизни человека. Злокачественные новообразования, особенно рак - удел людей пожилого и старческоговозраста. Рак в возрасте 70 лет у мужчин встречается в 100 раз, у женщин - в 70 раз чаще, чем в 30 лет.

    Загрязнение окружающей среды канцерогенными агентами в связи с развитием промышленности, транспорта, со все более интенсивным использованием атомной энергии, с испытаниями атомного оружия, с применением в народном хозяйстве, медицине, научных исследованиях различного рода изотопов, с не всегда достаточно грамотным их использованием и т.д.;

    Значительные успехи медицины в лечении и предупреждении многих, в первую очередь - инфекционных форм патологии (чумы, оспы, холеры, туберкулеза и др.). В результате удельный вес заболеваний, в лечении и профилактике которых наши успехи существенно скромнее, заметно возрастает.

Распространенность опухолей вообще и их отдельных форм в разных странах мира среди различных этнических групп одной и той же страны различна. Данные об эпидемиологии рака говорят о том, что в его возникновении и развитии важная роль принадлежит не одному, а многим факторам. Опреде­ленное значение имеют климатические условия, генетические особенности по­пуляции людей, живущих в том или ином районе планеты, вредные привычки, разные в различных районах мира, особенности питания, пол, возраст и др.

Распространение опухолей в филогенезе

Опухоли не являются уделом только человека. Опухолевидные разраста­ния встречаются у растений (на корнях, стеблях, плодах), истинные опухоли широко представлены в животном мире (рис. 2).

Рис. 2. Спонтанные лимфосаркома кожи у щуки (А) и фиброаденома молочной железы у старой самки крысы (Б)

В результате анализа сведений о распространении опухолей в филогенезе выявлены следующие закономерности опухолевого роста.

    Новообразования встречаются у всех видов животных организмов. По-видимому, любой многоклеточный животный организм способен дать начало опухолевому зачатку.

    По мере усложнения организма:

    возрастает частота спонтанно возникающих опухолей;

    растет количество опухолей эпителиально-тканного происхождения;

    все больший удельный вес составляют злокачественные новообразования;

    увеличивается разнообразие форм опухолевого роста;

Течение опухолевой болезни при сходных формах опухолей становится все более и более злокачественным.

3. Для каждого вида животных организмов характерен свой спектр опухоли. От 70 до 90% всех опухолей у крупного рогатого скота, например, составляют лейкозы. У мышей чаще всего встречается аденокарцинома, у крыс - фиброаденома грудной железы, у человека - рак желудка, легких, грудной железы, матки.

Итак, опухолевый рост - явление общебиологическое и, значит, раскрытие механизмов опухолевой трансформации связано с познанием общебиологи­ческих закономерностей: размножения, генетики, дифференцировки, роста, старения.

Основные биологические особенности опухолей

Все опухоли принято делить на доброкачественные и злокачественные. Основными критериями, позволяющими отдифференцировать злокачественную опухоль от доброкачественной, принято считать: характер роста (доброкачественная опухоль растет экспансивно, отодвигая, сдавливая, но не разрушая здо­ровые ткани; для злокачественных опухолей характерен инфильтрирующий, инвазивный и деструктивный рост, т.е. они прорастают здоровые ткани и при этом их разрушают), склонность к метастазированию и развитию истощения - кахексии. Более полное представление об отличительных особенностях злока­чественных и доброкачественных опухолей можно составить, рассмотрев сле­дующие биологические свойства опухоли.

1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли - обязательный универсальный признак любого новообразования - и злокачест­венного и доброкачественного, коренной признак любой неоплазмы.

Бесконтрольная избыточная пролиферация клеточных элементов опухоли не означает, что деление опухолевых клеток происходит со скоростью, превы­шающей максимальную скорость деления гомологичных клеток здоровой тка­ни. Многие здоровые ткани (эмбриональная ткань, регенерирующая печень) растут значительно более интенсивно, чем любая самая злокачественная опу­холь. Независимость скорости роста опухоли от интегративных влияний це лостного организма, «функциональная глухота» (А.С. Салямон, 1974) - вот что характерно для опухоли.

Некоторые из известных причин бесконтрольной и беспредельной про­лиферации при опухолевом росте:

Значительное понижение у опухолевых клеток контактного тормо жения. Клетки нормальной ткани в культуральной среде растут монослоем -по достижении определенной плотности популяции, при контакте с соседними клетками деление прекращается. Раковые клетки, размножаясь, образуют, как правило, многослойные культуры;

Отсутствие лимита клеточного деления Хейфлика;

Снижение интенсивности синтеза в ткани опухолей кейлонов (вещества, вырабатываемые зрелыми клетками; специфически подавляют митотическую активность пролиферирующих клеток) и понижение чувствительности к их действию клеток опухоли;

Различие в микрорельефах нормальной и опухолевой клеток (рис. 3). Множественность микроворсинок клетки злокачественной опухоли существенно увеличивает ее поверхность, позволяя захватывать большие количества необходимых для жизнедеятельности метаболитов и ионов, ослабляет межклеточные контакты.

Рис. 3. Проявления морфологического (клеточного) атипизма:

вверху: микрофотографии нормальной (а - эмбриональный фибробласт мыши) и опухоле­вой (б - трансформированный фибробласт) клеток, полученные с помощью растрового электронного микроскопа (по Ю.А. Ровенскому, 1979);

внизу: в - гигантская многоядерная клетка рака желудка (культура Cave); атипичные фор­мы деления опухолевых клеток культуры Cave (г - образования хромосомных мостиков, д - 3-полюсиый митоз, по В IO. Иеретятько, 1980).

2. Упрощение структурно-химической организации (атипизм, ана плазия), т.е. снижение уровня дифференцировки опухолевой ткани, сближаю­щее ее по ряду признаков и свойств с эмбриональной («эмбрионализация») -характерная черта опухоли вообще и злокачественной опухоли, в особенности. Различают несколько видов атипизма: морфологический, биохимический, энер­гетический, функциональный, иммунологический.

Морфологический атипизм в свою очередь подразделяется на тканевой и клеточный. Тканевой атипизм выражается в ненормальном, нарушенном соотношении в ткани опухоли стромы и паренхимы, клеточный - каса­ется отклонений в структуре клетки и ее компонентов (рис. 3).

Одним из наиболее характерных проявлений биохимического атипизма является унификация изоферментного спектра ферментов опухоли вне зависимости от ее гистогенеза (рис. 4). При этом изоэнзимная перестройка в различных опухолях человека и животных идет в направлении спектра изоферментов, характерного для гомологичных тканей эмбрионального развития. В клетках опухоли резко преобладают процессы синтеза белка над процессами катаболизма. Особенно увеличивается интенсивность синтеза протеинов митотического аппарата. Нарушаются процессы переаминирования и дезаминирования аминокислот и т.п.

Рис. 4. Проявление биохимического атипизма - изоферментный спектр ЛДГ (по B . C . Шапоту, 1975): А - нормальных лейкоцитов (/- лимфоциты, //- гранулоциты; 1-5 - порядковые номе­ра изоферментов); Б - властных клеток при остром лейкозе человека (/, // - соответст­венно лимфоблстный и миелобластный лейкозы)

Для энергетического атипизма характерен переход опухоли на филогенетически более древний, неэкономный, расточительный, путь получения энергии за счет гликолитического расщепления углеводов. В результате опухоль становится «ловушкой глюкозы», инициирующей каскад явлений, конечным следствием которых является развитие кахексии и нарастающей имму-нодепрессии. За счет накопления недоокисленных продуктов обмена (в первую очередь - молочной кислоты), присущего гликолизу, развивается ацидоз.

Функциональный атипизм проявляется в утрате, извращении или (чаще всего) в несоответствии, неподчиняемости выполняемой опухолевой тканью функции, регуляторным влияниям целостного организма. Иногда от­дельные функции вообще выпадают. В гепатоме, например, перестают синте­зироваться желчные пигменты. В ряде случаев клетки опухоли начинают вы­полнять не присущую им в обычных условиях функцию. К примеру, клетки опухоли легких, бронхов могут синтезировать гормоноподобные вещества.

Под иммунным (антигенным) атипизмом обычно понимают изменение антигенных свойств опухолевой ткани:

    антигенное упрощение - уменьшение выработки опухолевой клеткой органоспецифических антигенов (рис. 7, б);

    антигенная дивергенция - синтез опухолевыми клетками антигенов, не присущих гомологичным клеткам здоровой ткани, но вырабатываемых другими тканями (например, синтез в гепатоме органоспецифических антигенов селезенки, почки или других органов);

    антигенная реверсия (рис. 7, а) - синтез опухолевыми клетками эмбриональных антигенов (например, фетального белка - а-фетопротеина, эмбрионального преальбумина в гепатоме).

    Наследуемость изменений - биологическая особенность опухолевых клеток, заключающаяся в следующем. Клетка, подвергшаяся опухолевой трансформации, при размножении передает приобретенные ею в ходе трансформации свойства своим производным, т.е. образуется клон клеток, который и дает начало опухолевому узлу.

    Инвазивный (инфильтративный) и деструктивный рост - основной критерий злокачественности, позволяющий с достаточной степенью уверенности отличить злокачественную опухоль от доброкачественной (рис. 5).

Рис. 5. Характер роста опухолей: А - инпашпный и деструктивный рост злокачественной опухоли (рак шейки матки; по И.В. Давыдовскому, 1969); Б - экспансивный рост доброкачественной папилломы моченого пузыря (по Г.А. Берлошу, 1970)

Рис. 6. Метастатический каскад (по Carton R.S., Kumak V., Rubins S.L. 1989): БМ - базальная мембрана; ЭЦМ - экстрацеллю-лярный матрикс

5. Метастазирование, или появление новых очагов опухолевого роста в различных органах и тканях, отдаленных от первичного опухолевого узла. Различают следующие стадии гематогенного и лимфогенного метастазирования (рис. 6):

1)отрыв одной либо группы опухолевых клеток от первичной опухоли и проникновение их в кровеносный или лимфатический сосуды;

2)транспортировка опухолевых клеток по сосудам;

3)имплантация опухолевых клеток в том или ином органе; осуществляется поэтапно:

а) фиксация опухолевой клетки к стенке сосуда;

б) пенетрация клеток опухоли за пределы сосудистой стенки;

в) пролиферация опухолевых клеток.

6. Прогрессия опухолей - способность опухоли изменять свои признаки (морфологическую структуру, биохимические характеристики, антигенный спектр и другие свойства) в процессе развития (рис. 7). При этом разные свойства опухолевой клетки (явления анаплазии, инвазивность, способность к метастазированию, чувствительность или резистентность к химиотерапевтическому воздействию, лучевой терапии и т.д.) меняются по-разному, с разной скоростью, независимо друг от друга, но в целом в ходе профессии злокачественность опухоли возрастает. Полагают (B.C. Шапот, 1975, Л.М. Шабад, 1979), что доброкачественная опухоль пред­ставляет собой начальный этап прогрессии, первую ступень к малигнизации.

7. Склонность к рецидивированию - повторному появлению опухоли на прежнем месте после ее удаления. Может быть обусловлена неполный удалением опухолевых клеток, далеко инфильтрирующих здоровую ткань, или заносом их в здоровую ткань во время травматично проведенного оперативного вмешательства.

8. Системное действие опухоли на организм (см. учебно-методическое пособие «Патогенез опухолей»).

Рис. 7. Явления антигенной реверсии, антигенного упрощения и прогрессии опухолей (по Л.С. Лемешонок, 1980): динамика изменений содержания эмбрионального преальбумина (а) и органоспецифическо-го антигенй {б) печени мышей в экстрактах асцитной гепатомы я процессе пассирования опухоли на животных.

Развитие рака молочных желез у животных наблюдается также в результате нарушения функции яичников при односторонней кастрации, резекции и облучении яичников и пр. В результате этих воздействий в яичниках развиваются фолликулярные кисты, обусловливающие гиперэстрогенизацию, а позже возникают изменения в молочных железах (фиброаденома, мас-топатия, рак и опухоли яичников) и эндометрии.

Мнение о дисгормональных влияниях и в первую очередь о повышении эстрогенной активности как одной из основных причин развития мастопатии и рака молочных желез разделяет много ученых. Установлено, что эндокринные влияния, оказывающие стимулирующее действие на процессы пролиферации эпителия в молочных железах, зависят от сложного взаимодействия гормонов яичников (фолликулярного и лютеинового), гормонов коры надпочечников и гонадотропных гормонов гипофиза, в первую очередь от фолликулостимулирующего гормона,(ФСГ). Коррелятивная выработка этих гормонов осуществляется за счет влияний, исходящих со стороны гипоталамической

области и коры головного мозга. При различных дисгормональных расстройствах первично может страдать функция не только яичников, но и надпочечников, гипофиза или гипоталамуса (в связи с общими заболеваниями тт. интоксикациями). Учесть все эти вредные влияния, имевшие место в прошлом у больных мастопатией и раком молочных желез, в каждом случае невозможно. Наиболее ранимы и подвержены различным грубым внешним воздействиям яичники (хронические и острые воспалительные процессы); по-видимому, их дисфункция чаще всего является основой патогенеза предопухолевых заболеваний и рака молочных желез у женщин.

По данным М. Н. Жактаева и О. В. Святухиной (1972), основанным на изучении овариально-менструальной функции п состояния половых органов у 500 больных мастопатией, 500 больных раком молочной железы и 1000 здоровых женщин (см. с. 617), выявлено, что различные нарушения менструальной функции обнаружены соответственно у 81,3; 73 и 15,2%, а гинекологические заболевания в анамнезе-у 52,2, 58,6 п 34,4 «/о (в момент обследования гинекологические заболевания обнаружены соответственно у 33,4; 36,8 и 5,5%).

Эти данные свидетельствуют о более частом и более длительном периоде патологических состояний, а следовательно, и патогенетических влияний со стороны яичников на молочные железы женщин, страдающих мастопатией и раком молочной железы. По-видп-мому, своевременное полное излечение от воспалительных процессов придатков и матки может предохранять от развития патологических состояний в молочных железах.

Вирусная природа рака молочных желез человека не доказана. Только у мышей чистых линий выявлен фактор молока, названный вирусом Битнера. Однако происхождение этого вируса до сих пор не уточнено. Одни авторы считают вирус Бит-нера экзогенным, а другие - эндогенным фактором, развивающимся за счет изменения эндогенных белков (Л. Л. Зпльбер, 1946; Л. М. Шабад, 1947; Bittner, 1939, и др.). Имеются работы, свидетельствующие о наличии большого количества фактора молока у самцов, однако рак молочных желез у них не встречается. Если же самцам вводить эстрогены, то у них возникает рак молочных желез (Е. Е. Погосянц; Shimkin, и др.). Однако наличия фактора молока недостаточно для возникновения рака молочных желез. Лишь при изменениях эндокринного статуса можно у подопытных животных повысить или резко снизить частоту развития опухолей. Фактор молока у других видов животных и у человека до сих пор не установлен.

Значение фактора наследственности для развития рака молочной железы изучено недостаточно. Имеются сообщения о том, что среди близких родственниц больных этот вид злокачественных опухолей встречается чаще, чем другие. По данным С. А. Холдина (1962), Е. Б. Полевой (1975), Winder, McMahon (1962) и др. рак молочных желез встречается иногда у нескольких сестер, матери и дочерей и т. д. Причины этих факторов неизвестны. Е. Б. Полевая сообщает, что дочери женщин. Рак молочной железы (РМЖ) – злокачественное поражение тканей молочной железы, обычно ее протоков и долек.

Эпидемиология.
Недоброкачественные опухоли грудных желез являются наиболее распространенным раком после рака кожи и составляют 16% всех онкологических заболеваний среди женского населения. За последние 25 лет в России отмечается существенный прирост этой патологии, по разным регионам – от 150 до 200% и выше, от показателей до 1985 года. Рак молочной железы встречается и у мужчин, но не сопоставимо в меньших количествах, чем у женщин. Наибольшей опасности заболеть раком груди подвергаются женщины старше 50 лет, на которых приходиться 80% всех случаев этого заболевания.

Этиология и патогенез.
Не смотря на то, что причины развития опухоли молочной железы до конца не известны, в научных кругах есть мнение, что этот тип рака может возникать из-за сочетанного действия нескольких факторов риска, среди которых:

Возраст. Риск онкологического поражения одной или обеих грудных желез увеличивается с возрастом. Заболевание очень редко возникает у женщин младше 35 лет, и 8 из 10 случаев приходиться на женщин в возрасте 50 лет и старше.
Случаи рака и некоторых других патологий груди в анамнезе пациентки. Риск развития РМЖ повышается в 3-4 раза, если женщина имела в прошлом одно из нижеперечисленных заболеваний, нарушений и состояний:
Предрак молочной железы, в том числе протоковую карциному (DCIS);
Очаговую карциному (LCIS);
Атипичную протоковую гиперплазию;
Лечение лучевой терапией по поводу лимфомы Ходжкина в молодом возрасте;
Плотную ткань молочной железы (когда грудь состоит в основном из железистой и соединительной ткани с очень небольшим количеством жировой ткани).
Гормональные факторы. Риск РМЖ повышается при условии, если вы:
Старше 50 и принимаете препараты заместительной гормональной терапии на основе эстрогена или прогестерона более 10 лет;
Не имеете детей или рожали после 30 лет;
Не кормили грудью совсем или кормили менее года после рождения ребенка;
Имеете менархе ранее 12 лет или позднюю менопаузу (после 50);
Принимаете противозачаточные таблетки.

Факторы образа жизни.
Злоупотребление алкоголем. Длительное употребление спиртосодержащей продукции приводит, как правило, к повреждениям печени. Это напрямую увеличивает риск развития недоброкачественной опухоли груди, так как печень помогает контролировать уровень эстрогенов.Лишний вес. После менопаузы жировые отложения являются основным источником эстрогенов. Если женщина имеет избыточный вес, уровень этих гормонов в организме может значительно повышаться, что, в свою очередь, повышает риск РМЖ.Курение.Генетические факторы (семейный ананез). Только 5-10% случаев злокачественных опухолей молочных желез связаны с унаследованным онкогеном BRCA1 или BRCA2. При условии, если у нескольких кровных родственников есть рак женской половой сферы или груди, можно подозревать наследование генетического дефекта.Классификация.Рак молочной железы описывается по четырем классификационным схемам, каждая из которых рассматривает разные критерии и служит для различных целей: - гистологическое описание; - степень дифференцированности (низкий, высокий и средний классы); - статус белков и экспрессии генов; - стадия опухоли по градации TNM. В настоящее время рак груди должен классифицироваться в первую очередь по гистологическому типу.

1.1 Местно-распространенные (неинвазивные) типы опухоли (предрак).

Протоковая карцинома in situ; - лобулярная карцинома in situ. 1.2 Инвазивные типы (собственно рак). - протоковая инвазивная опухоль (встречается в 80% случаев); - дольковая инвазивная опухоль (в 10%). 1.3 Редкие типы рака груди. - воспалительный; - тройной негативный. 1.4 Крайне редкие типы рака груди. - рак Педжета (поражается ареола и сосок); - тубулярный; - муцинозный; - медуллярный.

Клиника и симптоматика.
Субъективные симптомы при начальных этапах рака груди практически отсутствуют, чаще всего опухоль обнаруживается случайно самой женщиной или ее партнером в виде нетипичного уплотнения. Именно из-за отсутствия явных признаков заболевания женщинам после наступления менопаузы рекомендуется проходить плановую маммографию раз в год. Любой из следующих признаков может свидетельствовать о наличии злокачественной опухоли: - отечность всей груди или какого-то ее участка; - кожные высыпания на молочной железе, похожие на раздражение; - болезненность соска или изменение его положения из нормального во втянутое; - покраснение, шелушение или огрубение участка кожи груди/соска; - выделения из соска, не связанные с лактацией; - ничем необъяснимое изменение формы молочной железы (деформация); - плотное, малоподвижное уплотнение в виде комка в подмышечной области. Эти симптомы также могут быть признаками менее серьезных заболеваний, таких как киста или инфицирование, но, в любом случае, при появлении отклонений от нормы в области молочных желез необходимо сразу обращаться за врачебной помощью.

Диагноз.
Одна из важных профилактических мер при раке молочной железы – ранняя диагностика. Методы ранней диагностики, в зависимости от возраста:

Женщинам старше 20 лет следует проводить самоосмотры раз в месяц на 3-5 день после окончания регул. Каждая молочная железа и подмышечная впадина должна быть осмотрена и тщательно прощупана, при нахождении каких-либо изменений следует посетить гинеколога. В случае, если изменений нет, необходимо проходить врачебный осмотр раз в 3 года.
Женщины старше 40 должны посещать гинеколога для осмотра раз в год, а также проходить скрининговую маммографию раз в год.

При посещении специалиста проводится опрос и осмотр пациентки. В случае необходимости дается направление на маммографию или ультразвуковое исследование молочных желез, в зависимости от результатов которых может быть назначено проведение биопсии. Забранный материал исследуется на наличие атипичных клеток, если они были обнаружены, проводится оценка их гистологических особенностей. Также для определения характеристик опухоли (ее расположения, распространенности, размеров) назначаются уточняющие диагностические методы – УЗИ, магнитно-резонансная или компьютерная томография.

Лечение.
В зависимости от особенностей опухоли, а также общего состояния пациентки выбирается один из основных методов лечения или их сочетание: - хирургия - радиотерапия - химиотерапия - гормональная терапия - биологическая терапия (целевая).Хирургия. У большинства пациенток с раком молочной железы проводится операция по удалению опухоли. При ранних стадиях некоторых типов рака возможно произвести хирургическое вмешательство с удалением только онкологического очага и сохранением молочной железы (органосохранная операция):

Лампэктомия: единовременно удаляется сама опухоль и часть здоровой ткани вокруг нее;
Частичная (сегментарная) мастэктомия: операция по удалению части железы, опухоли и некоторого количества нормальной ткани вокруг очага.По более серьезным показаниям проводится простая мастэктомия – хирургическое удаление всей молочной железы и части лимфоузлов из подмышечной области. Модифицированная радикальная мастэктомия – удаление всей железы, большего числа подмышечных лимфоузлов и части мышц грудной клетки. При необходимости показана неоадъювантная терапия – химиотерапевтическое лечение до операции с целью уменьшения размеров опухоли. Чтобы снизить риск рецидивов и убить те раковые клетки, которые могли остаться в организме, после операции назначается адъювантная терапия (лучевая, гормональная или химио - терапия).Лучевая терапия. Этот метод использует высокоэнергетический рентген или другие виды излучения, чтобы уничтожить раковые клетки или сдержать их рост. Применяются внешние и внутренние (запечатанные иглы, катетеры и т.д.) источники облучения. Химиотерапия.

Лечение опухоли происходит с помощью цитостатиков. Преимущество этого метода в том, что он действует системно, и уничтожает атипичные клетки в любом месте организма. Выше же перечисленные способы лечения относятся к местно направленным. Гормональная терапия. Позволяет блокировать отдельные гормоны, положительно влияющие на развитие новообразования. При определенных типах рака груди (ранние стадии, метастатический) назначается тамоксифен. Побочное действие этого препарата – рост эндометрия, поэтому пациентке рекомендуется раз в год проходить УЗИ матки и в случае атипичных кровотечений немедленно обращаться к врачу. Для лечения ранних стадий рака груди некоторые ингибиторы ароматозы могут быть использованы в качестве адъювантной терапии вместо тамоксифена или в качестве замены после 2 лет его приема. Для лечения метастатического рака выбирается, какой из двух препаратов действует эффективней в конкретном случае.Целевая терапия. В отличие от химиотерапевтических препаратов, биологические (Лапатиниб, Трастузумаб) действуют не на сами атипичные клетки, а на белки (HER2), способствующие росту опухоли. Могут применяться как самостоятельно, так и в комплексе с другими видами лечения.

Профилактика.
Очевидно, что риск развития рака груди напрямую связан с репродуктивным поведением женщины и ее образом жизни. В качестве профилактических мер рекомендуются регулярные физические нагрузки (снизит риск на 15-25%), отказ от вредных привычек и возврат к прежним нормам, связанным с рождением и вскармливанием детей.

Рак молочной железы. Эпидемиология. Этиология. Патогенез. Клиника.Рак молочной железы - злокачественное новообразование, развивающееся из клеток эпителия протоков и/или долек паренхимы железы.

Эпид-я. РМЖ на 1 месте в структуре онкологической заболеваемости женщин. На 2 месте в мире. На 5 месте в Бел. Самые высокие показатели - в США.Самую низкую заболеваемость регистрируютв странах Африки.Заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом,начиная с 40 и достигая пика влет. Для женщин 70 лет ежегодный риск заболевания РМЖ в 3 раза выше, чем для женщин в возрасте 40 лет, а ежегодный риск смерти от РМЖ в 5 раз выше, чем для женщин 40 лет.

Этиол-я. Доказана наследственнаяая предрасположенность к РМЖ. Исходя из этого, выделяют:

Спорадический рак (около 68%); нет случаев рака молочной железы у обоих родителей в 2 поколениях;

Семейный РМЖ (около 23%).Случаи РМЖ у одного или нескольких кровных родственников;

Генетическое предрасположение к раку в результате наличия мутаций генов BRCA1/BRCA2 (около 9%). Отмечают случаи РМЖ у кровных родственников, а также ассоциированный рак (первичная множественность - поражение яичников, толстой кишки).

Группы риска по раку молочной железы зависят от следующих этиологических факторов:

1. Гормональные факторы:
а) эндогенные - гиперэстрогенемия в результате:

Особенностей менструального цикла (раннее менархе до 12 лет; поздняя менопауза после 55 лет)

Детородной функции (нерожавшие, 1-ые роды после 30 лет; аборты до 18 лет и после 30 лет)

Особенностей лактации (гипо- и агалактия)

Особенностей половой жизни (ее отсутствие, позднее начало, фригидность, механические способы контрацепции)

Заместительная терапия гормонами в пред- и постменопаузе сроком более 5 лет.

Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов: более 4 лет до первых родов, более 15 лет в любом возрасте.

2. Факторы образа жизни и окружающей среды
- географическое расположение и питание (высококалорийная диета, избыточное потребление животных жиров, малая физическая активность)

Злоупотребление алкоголя (увеличивают риск на 30%)

Курение (до 16 лет – увеличивает риск в 2 раза)

Радиация (облучение) и травмы молочных желез

3. эндокринно-метаболические нарушения. ожирение, атеросклероз, заболевания надпочечников и щитовидной железы

4. индивидуальный анамнез:

Возраст старше 40 лет

Ранее перенесенный рак молочной железы или рак яичников

5. Предшествующие заболевания молочных желез
- атипическая гиперплазия молочных желез

6. Семейный анамнез: генетические факторы:
- наличие у ближайших родственников рака молочной железы, рака яичника, колоректального рака

Связь с наследственными синдромами (Cowden, BLOOM)
- мутации генов BRCA-1; BRCA-2

Патогенез. Вследствие воздействия факторов – активация пролиферативных процессов, акт-я продукции ФСГ- увелич. фолликула – увелич. эстрогены – пролиферация слизистой матки, эпителия протоков железы.Факторы защиты: ранняя беременность, первый ребёнок мальчик, долг. вскармливание.Клинические проявления РМЖ.

1) безболезненное плотное образование различных размеров, округлой или неправильной формы, с бугристой поверхностью, незначительным ограничением подвижности (если не прорастает в грудную стенку). Молочная железа часто деформирована (увеличена или уменьшена, имеет локальное выбухание, срезанный контур).

2) кожные симптомы. а) симптом морщинистости – кожу над опухолью указательным и большим пальцами собирают в широкую складку, появляющиеся при этом морщинки в норме расположены параллельно; при раке параллелизм морщинок нарушается, они конвергируют к одному участку (положительный симптом «морщинистости»)

б) симптом площадки – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется уплощенный участок фиксированной кожи

в) симптом втяжения (умбиликации) – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется легкое втяжение

г) симптом лимонной корки – лимфатический отёк кожи, виден визуально

д) утолщенная складка ареолы (симптом Краузе)

е) изменение цвета кожи над опухолью

ж) раковая язва – не глубокая, плотнее окружающих тканей, имеет подрытые, выступающие над поверхностью кожи края и неровное дно, покрытое грязноватым налетом

3) симптомы со стороны соска. изменения формы и положения соска, втяжения соска и ограничение его подвижности вплоть до полной фиксации (симптом Прибрама – смещение опухоли вместе с соском – результат прорастания опухолью выводных протоков железы), геморрагическое отделяемое из соска

4)Увеличение подмышечных лимфоузлов.

5) Изолированный отёк.

Вторичные симптомы. изьязвление кожи, кровотечения, присоединение вторичной инфекции, метастазы в кости (позвоночника, таза, бедро, рёбра), метастазы в печень, лёгкие, плевру.
Физикальное обследование: ассиметричность, увеличение в объёме, различные уровни сосков, выделения из сосков, изменения кожи, пальпация стоя и лёжа, симптомы см. выше.

Осмотр. Осмотр молочных желез следует проводить при достаточном освещении, на некотором расстоянии от пациентки, стоящей сначала с опущенными руками, а затем - с поднятыми кверху.

Осмотр позволяет выявить локальную или тотальную гиперемию кожи молочной железы; гиперемия может распространяться на кожу грудной или брюшной стенки, верхнюю конечность. В большинстве случаев сочетается с локальным или тотальным отеком молочной железы, который обозначается как симптом «лимонной корки». Наличие изъязвлений кожи, узелковых уплотнений, корочек, свищей, распада тканей также присущи опухолевому процессу. При пальпации исследуют:

1) размеры (диаметр) - принято отмечать до 1 см, до 2 см, от 2 до 5 см, свыше 5 см; измерения обычно производят с помощью линейки или циркуля;

2) анатомическая форма - узловатая, местно-распространенная, или локально-инфильтративная, диффузно-инфильтративная (занимающая либо большую часть, либо всю молочную железу);

3) консистенция - плотная, плотноэластическая, бугристая;

4) локализация - центральная, наружные квадранты (верхний и нижний), внутренние квадранты (верхний и нижний).

При пальпации регионарных л. у. в подмышечной, подключичной и надключичной зонах важно установить:

а) отсутствие уплотненных и увеличенных л.у.;

б) наличие увеличенных или уплотненных л.у.;

в) расположение увеличенных л.у. в виде цепочки или конгломерата спаянных между собой узлов;

г) наличие или отсутствие отека верхней конечности.

Совокупность анамнестических сведений, данных осмотра и пальпации является условием определения клинической формы РМЖ: узловатой, местной инфильтративной, диффузной инфильтративной или осложненных (инфильтративно-отечной, инфильтративно-лимфангитической, язвенной).

Отдельно рассматривается так называемая «оккультная» форма РМЖ, для которой характерно сочетание микроскопической первичной опухоли с крупными метастатическими поражениями регионарных лимфатических узлов, чаще подмышечных.

Особый интерес представляет рак Педжета - своеобразная форма РМЖ, поражающая сосок и ареолу. По преобладанию тех или иных клинических симптомов при раке Педжета различают экземоподобную (узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы), псориазоподобную (наличие чешуек и бляшек в области соска и ареолы), язвенную (кратероподобная язва с плотными краями) и опухолевую (наличие опухолевидных образований в субареолярной зоне или в области соска) формы.