Классификация и механизм действия нитратов. Нитраты: противопоказания, побочные эффекты, клинически значимые взаимодействия Какие препараты относятся к группе нитратов

Мало в современной фармакологии препаратов-долгожителей, которые могут посоревноваться с нитроглицерином, который был октрыт в 1847 году итальянцем Асканио Собреро. Правда, изначально нитроглицерин нашел совсем не медицинское применение - в 1851 году Альфред Нобель изобрел на его основе динамит, другое вещество-долгожитель, которое до сих пор находит применение в народном хозяйстве и в военном деле. Со временем, по мере развития медицины и фармакологии, нитроглицерин становится одним из основных препаратов для лечения стенокардии. И в наши дни нитроглицерин находит широкое применение в терапии ИБС, благодаря своему чрезвычайно быстрому и эффективному действию, что делает его и по сей день основным препаратом для купирования приступов стенокардии.

Нитраты применяются в качестве антиангинальных средств для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии. В/в лекарственные формы нитратов назначаются при остром ИМ.

Классификация нитратов:

• Тринитраты: нитроглицерин; препараты депо нитроглицерина.
• Изосорбид динитраты: нитросорбид, кардикет, кардикет ретард, изокет.
• Изосорбида-5 мононитраты.

Классификация нитратов по времени действия:

• короткого действия (до 1 ч) - аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, обеспечивают хорошую сохранность действующего вещества, обеспечивают быстрый эффект;
• умеренно пролонгированного действия (1-6 ч) - таблетированные препараты изосорбита динитрата (кардикет, кардикс, изо-мак ретард), начинают действовать через 10-20 минут, продолжительность эффекта составляет в среднем 3-4 часа;
• значительно пролонгированного действия (6-24 ч) - ретардные формы изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата.

Классификация нитратов по характеру лекарственной формы:

• всасывающиеся через слизистую рта - таблетки нитроглицерина под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, которые оказывают быстрое и надежное действие;
• для приема внутрь - различные таблетки, капсулы изосорбита динитрата, нитроглицерина, изосорбита мононитрата;
• накожного применения - мази и пластыри нитроглицерина (утратили клиническое значение);
• в/в введения - ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата (перлинганит 0,1% - 10 мл; изокет 10 мл) растворяют в 200 мл глюкозы, вводят в/в капельно со скоростью 10 капель/мин.

Механизм действия нитратов заключается в образовании окиси азота, которая обладает сосудорасширяющим действием. Эффект применения нитратов заключается в дилатации вен и снижении преднагрузки на сердце, снижая тем самым потребность миокарда в кислороде. Кроме этого, нитраты оказывают прямое коронорасширяющее действие. Повышенные дозы препарата вызывают расширение артерий, еще большие приводят к расширению артериол и развитию системной гипотонии.

У пациентов, получающих трансдермальные лекарственные формы нитратов, которые поддерживают равномерную концентрацию в течение суток, может наступить привыкание (толерантность) к нитратам (тахифлаксия). Особенно быстро тахифлаксия развивается при в/в введении - первые признаки толерантности могут наблюдаться через 10-12 ч после начала введения. В большинстве случаев, толерантность к нитратам теряется после отмены препарата. На время развития толерантности следует снизить нагрузки, произвести замену на другие антиангинальные средства. Несколько снизить развитие толерантности к нитратам могут ингибиторы АПФ, каптоприл.

Основы терапии нитратами

• при стенокардии напряжения I функционального класса (ФК) боли возникают только на фоне значительных физических нагрузок: нитраты назначают до нагрузки; нитроглицерин принимают за 5 минут до нагрузки, препарат изосорбида динитрата - за 1 ч;
• при стенокардии II ФК также возможен прием нитроглицерина перед нагрузкой, при частых приступах принимают продленную форму препарата;
• при стенокардии III ФК показаны препараты длительностью действия до 12 ч (при дневных приступах препарат принимается утром);
• при стенокардии IV ФК необходимо обеспечивать антиангинальный эффект в течение суток: применяют формы изосорбида-5-мононитрата с длительностью действия 16 ч; считается, что отсутствие эффекта нитратов в течение 8 часов будет препятствовать развитию толерантности к ним.

Противопоказания к назначению нитратов :

• абсолютные противопоказания : артериальная гипотония (АД менее 90/60 мм рт.ст.), гиповолемия, шок, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, гиперчувствительность к нитратам;
• относительные противопоказания : повышенное внутричерепное давление, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный стеноз устья аорты, митральный стеноз, склонность к ортостатической артериальной гипотонии, закрытоугольная глаукома;

Классический приступ стенокардии купируется короткодействующими лекарственными формами нитроглицерина и изосорбида динитрата (таблетка нитроглицерина 0,5 мг под язык купирует приступ в течение 1-3 минут, при условии прекращения действия факторов, провоцирующих сам приступ). Максимальный эффект наступает через 5-6 минут, общая продолжительность действия препарата при сублингвальном приеме не превышает 10-20 минут. В случае отсутствия эффекта, рекомендуется повторить прием препарата через 5 минут. Для купирования приступа стенокардии можно применять короткодействующую форму нитросорбида по 10 мг.

Преимущество сублингвального приема нитроглицерина заключается в том, что активное вещество быстро всасывается через слизистую полости рта, минуя печень, сразу поступая в системный кровоток.

Пациентам со стенокардией напряжения, при возникновении приступов из-за физических нагрузок, рекомендован спорадический прием нитратов (применяют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия) - непосредственно перед физической нагрузкой.

Пациентам, у которых наблюдается тяжелое течение болезни (приступы стенокардии возникают при малых физических нагрузках или в состоянии покоя) назначают препараты умеренно или значительно пролонгированного действия с целью обеспечения их антиангинального эффекта в течение суток.

При лечении ИБС возможен синдром отмены (ухудшение состояния больных при резком прекращении приема нитратов).

Побочные эффекты (наиболее часто развиваются при первом применении, что обусловлено выраженной дилатацией интракраниальных вен и затрудненным оттоком крови от головного мозга):

• повышение внутричерепного давления, появление пульсирующих головных болей, ощущение распирания в голове, шум в ушах, гиперемия лица;
• типичный побочный эффект - тахикардия, которая осоебнно выражена при монотерапии нитратами (тахикардия нивелируется бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамил, никардипин, амлодипин, но не нифедипин);
• редкий побочный эффект - брадикардия, которая может возникать при в/в введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД (для коррекции используют атропин);
• непостоянный побочный эффект - повышение внутриглазного давления;
• возможны изжога, тошнота, рвота, диарея;
• редко наблюдаются аллергические реакции, чаще в виде кожной сыпи;
• высокие дозы могут вызывать метгемоглобинемию;
• усугубление ишемии миокарда может произойти у пациентов со стенокардией в сочетании с анемией;
• резкое снижение АД, тахикардию,боли за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, накопление цианидов с развитием смертельно опасной гипоксии может вызывать нитропруссид натрия.

Лекарственное взаимодействие

• нитраты несовместимы с виагрой;
• способность нитратов снижать АД усиливается в сочетании с сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, с алкоголем;
• гипотензивный эффект нитратов усиливается в сочетании с вазодилататорами, антигипертензивными препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, прокаинамидом, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, диуретиками, этанолом;
• резное снижение АД может возникнуть при сочетании нитратов с силденафилом, другими ингибиторами фосфодиэстеразы;
• ортостатический коллапс может развиться на фоне приема хинидина и новокаинамида;
• повышение АД - в сочетании с дигидроэрготамином;
• сочетание нитропрепаратов с гепарином может вызвать снижение эффективности последнего, что может потребовать увеличение его дозы.

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Несмотря на большой опыт применения нитратов в клинической практике, назначение этих средств до сих пор целесообразно при сердечной патологии. Современные национальные рекомендации отражают важность использования и его аналогов при стенокардии и других формах ишемической болезни сердца. Существует большое разнообразие средств в пределах описываемой группы медикаментов.

Нитроглицерин является самым распространенным лекарственным препаратом, применяемым для купирования сердечного приступа

Речь идет не о химических добавках в пищевые продукты. Нитратами среди медиков называют лекарственные препараты, которые используются для лечения различных форм .

С течением времени они утратили свои позиции в плане высокого прогностического значения. Но до сих пор едва ли получится найти альтернативу Нитроглицерину или его аналогам для купирования приступа на догоспитальном этапе или при лечении постоянно повторяющихся болевых эпизодов.

По классификации описываемая группа препаратов отнесена к антиангинальным. Этот термин означает, что лекарственные препараты (нитраты) направлены на то, чтобы купировать стенокардические боли (грудную жабу).

На сегодня существует множество форм, не только в виде таблеток, но и в форме спрея, пластинок.

Классификация нитратов

Со временем Нитроглицерин перестал быть единственным представителем в представленной группе антиангинальных лекарственных средств. Появилось множество аналогов, а также медикаментов со сходной структурой, но в более удобной форме. Все это вызвало необходимость создания классификации нитратов.

Выделяют несколько подгрупп. Классификационным критерием считается основное действующее вещество. В лечении ишемической болезни сердца, а в частности , используют 4 из 5 подгрупп.

Препараты на основе Нитроглицерина

К лекарственным средствам из группы на основе нитроглицерина относят:

• собственно таблетированный Нитроглицерин, выпускаемый в стеклянных флакончиках
• спрей Нитролингвал для сублингвального применения

Это короткодействующие нитраты.

Для лечения проявлений ишемии применяют внутривенные аналоги Нитроглицерина. К ним относят Нитропол. Выпускаются также флаконы с Нитростатом и Перлинганитом.

Особым спросом пользуются пролонгированные представители данной подгруппы. Популярны такие средства, как Нитро в форме мазей, Нитронг, Тринитролонг, а также Сустак.

Средства с изосорбида моно- и динитратом

Помимо препаратов на основе Нитроглицерина существуют средства с мононитратом изосорбида, например, Эфокс

Неплохой альтернативой нитроглицерину и его аналогам считают моно- и динитрат изосорбида. Среди препаратов на основе этих действующих веществ также выпускаются короткодействующие и средства для длительного применения.

Выгодное преимущество — меньшее количество побочных эффектов и отсутствие необходимости асимметричного назначения, соблюдения так называемого «безнитратного» промежутка.

Короткодействующие средства этих подгрупп — выгодная альтернатива нитратам первой подгруппы. Они в меньшей мере становятся причиной головной боли и . Широко используются:

• Оликард
• Изодинит
• Эфокс

Для указанных средств существуют аналоги с увеличенным периодом действия.

В условиях профильных кардиологических отделений популярностью пользуется инъекционная форма динитрата изосорбида. Но его использование также требует мониторинга гемодинамических параметров.

Механизм действия

При использовании нитратов облегчается работа сердца за счет снижения притока крови

Исходя из названия понятно, что в основе описываемых препаратов лежит действие нитрогруппы — NO 3 . В условиях кровотока она превращается в оксид азота — вещество, являющееся мощным вазодилататором.

Иными словами, использование нитратов первоначально приводит к расширению просвета сосудов, улучшая кровоток.

Оксид азота связывается с рецепторным аппаратом эндотелиальной выстилки вен и артерий. При этом активируется гуанилатциклаза — специфический внутриклеточный фермент.

Его работа приводит через целый каскад сложных биохимических превращений к уменьшению содержания кальция внутри гладкомышечной клетки. Итог — расслабление мышечного волокна.

В результате уменьшения тонуса вен в них депонируется больше крови, а значит, снижается ее приток к сердцу. Тем самым при назначении нитратов достигается ограничение преднагрузки. В меньшей мере снижается и постнагрузка — ведь расширяются не только венозные стволы, но и артерии с артериолами.

Когда приток крови к камерам сердца становится меньше, работать в таком режиме становится гораздо легче. Потребность в кислороде уменьшается. А это и есть то, чего добиваются при лечении нитратами стенокардии и других ее форм.

Сердечный кровоток также под действием нитратов улучшается. Питание ишемизированных участков миокарда вновь становится близким к полноценному. Увеличивается количество коллатеральных (окольных) путей кровоснабжения, что немаловажно в условиях хронической ишемии.

Особенности применения нитратов с разной длительностью действия

Чтобы избежать боли в сердце при предстоящей нагрузке можно за час принять препарат из группы изосорбидов

Режим дозирования препаратов зависит от того, какая цель преследуется доктором:

• Для купирования острой загрудинной боли достаточно принять таблетку нитроглицерина или дозу нитроспрея под язык. При неэффективности с интервалом в пять минут нужно проделать то же самой дважды и вызывать скорую помощь.
• Если пациент хочет обезопасить себя от возможных дискомфортных ощущений за грудиной при предстоящей нагрузке или на фоне ожидаемой стрессовой ситуации. Но тогда принимать Нитроглицерин нецелесообразно из-за небольшой продолжительности действия и быстроты наступления эффекта. Лучший выход – за час до предстоящего события принять препарат из группы изосорбидов. Это позволит избежать боли и других неприятных сердечных эквивалентов.

При втором функциональном классе препаратами выбора считаются также пролонгированные препараты – доноры оксида азота.

Достаточно обеспечить действие препарата на 12 часов. Остальное время – безнитратный промежуток, соблюдение которого важно для профилактики привыкания.

Толерантность и синдром отмены

Необходимо соблюдать безнитратный промежуток, чтобы снизить вероятность привыкания к препарату

Как никаким другим средствам нитратам свойственно развитие привыкания. Особенно четко это видно при постоянном назначении препаратов. У одних пациентов толерантность формируется уже на 3 день лечения, а у других на 2 неделе.

Сначала больные отмечают выраженное клиническое улучшение: увеличение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение состояния в целом, подъем настроения, возможность переносить большие, чем привычно, нагрузки и преодолевать большие расстояния.

Но потом пациенту перестает помогать препарат, что становится поводом для самостоятельного прекращения его приема.

В этом случае возникает второй феномен — синдром отмены. Он заключается в резком ухудшении состояния. Пациенты отмечают, что на фоне отмены нитрата состояние становится хуже даже чем то, что было до начала терапии.

Снизить вероятность формирования привыкания к препаратам можно, если соблюдать так называемый безнитратный промежуток.

Речь идет о создании временного интервала, когда действие нитратов будет сведено к минимуму. Соблюсти это правило несложно. Главное, обращать внимание на продолжительность действия препарата. Асимметричность назначения нитратов — залог профилактики развития привыкания.

Еще один возможный способ предотвратить привыкание — назначить препараты, являющиеся донорами сульфгидрильных групп. Это, например, Каптоприл.

Подробнее о применении нитратов смотрите в этом видео:

Место нитратов в лечении ишемической болезни сердца

При выраженной одышке на фоне быстрой ходьбы оправдано применение нитратов

Лечение стенокардии — задача комплексная. Используются два принципа:

1. Улучшение прогноза заболевания
2. Улучшение качества жизни

Нитраты применяются для реализации второй цели, так как успешно уменьшают выраженность клинической симптоматики.

Их назначение оправданно при появлении болевого синдрома за грудиной или в случае с эквивалентами этих болей — выраженной на фоне нагрузки или быстрой ходьбы.

Используется индивидуализированный подход к назначению описываемой группы препаратов. Сначала оценивают функциональный класс стенокардии. При 1 и 2 функциональном классе целесообразен ситуационный прием нитратов. Профилактически можно использовать перед высокой нагрузкой.

Когда диагностирован 3 функциональный класс, можно осуществлять асимметричный прием, но при этом важно соблюдать безнитратный промежуток. Лучше, если он будет равен хотя бы 4-6 часам.

Наконец, появление стенокардических болей в состоянии покоя — повод для назначения на постоянной основе. Уже не обязательно соблюдать безнитратный промежуток. Речь идет о 4 функциональном классе стабильной стенокардии.

Отдельно следует сказать о нестабильных вариантах ишемической болезни сердца. Это прогрессирующая стенокардия и . На догоспитальном этапе нитроглицерин и его аналоги назначаются перорально. При неэффективности переходят на внутривенно-капельное и очень медленное введение.

Побочные эффекты и противопоказания

При применении нитратов сильно распространено такое побочное явление, как головная боль

Основное нежелательное явление, возникающее при назначении Нитроглицерина, Нитросорбида и других представителей этой группы – головная боль. Некоторые пациенты отмечают выраженные неприятные ощущения в затылочной или теменной области.

Основная причина возникающего дискомфорта – снижение тонуса вен, в том числе венул головы и черепа. Депонируется большее, чем обычно, количество крови. Это вызывает так называемый гипертензионный синдром.

Второй механизм развития боли – снижение . Возникает выраженная гипотония, но уже на артериолярном уровне. Предотвратить развитие описываемого нежелательного явления можно только, если назначать нитраты при артериальном давлении выше 120/80 мм.рт.ст.

Бороться с гипотензией следует сначала немедикаментозно. Достаточно порекомендовать пациенту занять горизонтальное положение с поднятыми вверх ногами. При неэффективности предпринятых мер используют инотропные препараты.

Нитраты нельзя использовать при ряде сердечных заболеваний. Так, среди противопоказаний такая патология, как .

Особенно опасно назначение нитратов при наличии обструкции выносящего тракта левого желудочка. Применение Нитроглицерина в этой клинической ситуации чревато усугублением симптоматики, появлением одышки и обморочных состояний.

Пациентам с патологией клапанов описываемые лекарственные средства также не показаны. У больных с аортальным , к примеру, появляются сильные боли в загрудинной области и нарушения ритма. С осторожностью нитраты рекомендуют и при сужении левого атриовентрикулярного отверстия.

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами

Совместное применение нитратов и препаратов групп силденафила повышает риск развития шокового состояния

Благоприятным сочетанием является совместное назначение нитратов и или блокаторов медленных каналов кальция. Возникает потенцирование антиангинального эффекта.

Кардиологи по всему миру считают это рациональной комбинацией. Главное, чтобы совместно не назначались адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Из нерациональных комбинаций считается одновременное назначение с препаратами группы силденафила. Эти средства используются при лечении легочной гипертензии и эректильной дисфункции (импотенции).

Совместное применение повышает риски развития шокового состояния и усугублению ишемии, возникающей как парадоксальная реакция.

Следует мониторировать показатели гемодинамики при совместном лечении антиаритмическими препаратами и средствами, являющимися донорами оксида азота. Большое внимание необходимо уделить совместному назначению Хинидина или Новокаинамида с нитратами.

При лечении нитратами очень важно консультироваться с доктором. Самостоятельный прием возможен только после его рекомендаций. Ведь существуют опасные побочные эффекты, а также противопоказания. Применение лекарств в этих случаях только усугубит состояние.

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.

Классификация нитратов и механизм их действия

Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.

Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.

Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Показания к назначению нитратов

Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival ) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.

Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.

Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами

Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2-3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой .

Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.

Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами

Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.

Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).

Противопоказания к назначению нитратов

Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом .

Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.

Проблемы, возникающие при лечении нитратами

Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).

При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.

Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.

Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.

Как назначать нитраты в клинике

Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного . «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.

Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме . Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.

Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.

При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.

При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.

При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Заключение

Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва

Литература

1. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995; 345: 669-685.
2. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S.Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
3. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 33: 2092-2198.
4. Марцевич С. Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002; 1: 76-83.

Немного статистики

По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.

Оликард 40 ретард в лечении стенокардии

Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.

Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин и его производные.

Изосорбид ди- и мононитрат и их производные.

Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влия­ние на коронарные сосуды при условии исходно нарушенного вазо­моторного тонуса сосудов. В дайной ситуации их эффект можно на­звать подобным эффекту недавно открытого эндогенного фактора релаксации эндотелиального происхождения. Наряду с этим, органические нитраты обладают антитромбоцитарной активностью (ак­тивация простациклина), что способствует улучшению коронарно­го кровообращения.

В антиангинальном и антиишемическом эффекте органических нит­ратов наиболее важное значение принадлежит их периферическому вазодилатирующему эффекту, особенно на венозный отдел кровооб­ращения, что ведет к снижению предиагрузки на миокард. Они влия­ют (в меньшей мере) и на артериальное русло, что сопровождается снижением посленагрузки на миокард, чтo обеспечивает как увеличе­ние снабжения, так и снижение потребности миокарда в кислороде.

Показания к применению нитратов:

• купирование (только отдельные лекарственные формы) и профилактика приступов стенокардии,
• лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выражен­ной гипотонии);
• терапия острой и хронической сердечной недостаточности (без выраженной гипотонии).

Противопоказания к применению нитритов:

• плохая индивидуальная переносимость ИГ из-за повышен­ной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия);
• резко выраженная гипотония, коллапс, постуральная гипото­ния (систолическое АД ниже 100 мм рг. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);
• аллергическая реакция на нитраты;
• ишемические инсульты, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия (для в/в введения);
• тампонада сердца (для в/в введения);
• тяжелая анемия;
• токсический отек легких;
• выраженный аортальный стеноз (снижение наполнения лево­го желудочка — возможна редкая гипотония);
• закрытоугольная форма глаукомы;
• наличие парадоксального действия нитратов – приступ стенокардии, ишемия миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Побочные эффекты:

• головная боль или ощущение «распирания» головы, шум в го­лове. покраснение лица, головокружение, сердцебиение, гипотония;
• тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота;
• метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме);
• парадоксальные эффекты — (см. выше).

Факторы риска развития побочных эффектов:

• одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гинотензивными свойствами, других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов;
• прием впервые нескольких таблеток одновременно либо последовательно за короткий промежуток времени;
• назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией;
• применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температуры окружающей среды (баня, сауна, горячий душ).

Толерантность (привыкание) к нитратам

Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета).

Толерантность или привыкание проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта. Тахифилаксия — частный случай быстрого ее развития (даже после при­ема первой дозы).

Возможные механизмы развития толерантности к нитратам:

• истощение сульфгидрильных групп, необходи­мых для их взаимодействия с рецепторами гладкомышечных кле­ток сосудов;
• стимуляция эндогенных вазококстрикторных реак­ций организма (медиаторы — ренин, ангиотензин, катехоламины и др.);
• изменение плотности и снижение сродства рецепторов к нитратам на мембране гладкомышечных клеток сосудов;
• сбалан­сированный артериальный и венозный гемодинамический эф­фект, заключающийся в необходимости равной по интенсивнос­ти дилатации вен и артерий.

Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие высокой вероятности развития толерантности к увели­ченной дозе препарата.

Для предупреждения возникновения толеран­тности используется несколько способов:

• прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расче­том, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10-12 ч, при этом, однако, невозможно обеспечить эффект при час­тых приступах стенокардии, есть вероятность “синдрома отрицатель­ного последействия” во время перерыва в приеме лекарства при выполнении больным физической нагрузки;
• чередование в течение суток приема нитрата и антагониста кальция (например, изосорбида динитрата и нифедипина);
• применение вместе с нитратами при появлении признаков толерантности “корректоров” — донаторов SH-групп (метиоиин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, периндоприл), диуретиков.

Синдром раннего отрицательного последействия проявляется в обострении манифестной и бессимптомиой ишемии после при­ема разовой дозы нитрата, а синдром отмены (рикошета) — по­вышением АД выше исходных уровней, появлением или учаще­нием приступов стенокардии вплоть до развития инфаркта мио­карда, эпизодами безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое.

Важнейшими в группе являются три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат.

Нитроглицерин (НГ)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин (НГ)

Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) дей­ствие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Препарат является пре­имущественно венозным дилататором, вызывающим снижение венозиого возврата крови к сердцу (преднагрузки). В меньшей мере НГ действует на артериальное русло (на крупные артерии), снижая посленагрузку. Препарат понижает сопротивление коронарных артерий и увеличивает кровоток в них, оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретрог­радного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функционирующих коллатералей. Важным свойством НГ является его способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в ча­стности субэндокардиальных отделов. НГ обладает антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов.

НГ может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде мас­ляного раствора, в специальных трансдермальных лекарственных формах (мази, пластыри, диски).

Взаимодействие НГ с другими препаратами может быть синергическим и антагонистическим. Синергическое проявляется усилением гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов (гипотеизивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, ан­тагонисты кальция, бета-адреномиметики, этиловый спирт, новокаинамид, хинидина сульфат), а также усилением антиангинального эф­фекта (донаторы SH-групп, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты). Антагонистическое — ослаблением сосудорасширяющего эффекта (карбахолин, пилокарпин, альфа-адреномиметики, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция, ангиотеизин, пи­туитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов), а также ослаблением антиангинального эффекта вследствие развития перекрестной толерантности к НГ, обусловленной регулярным и длительным приемом изосорбида динитрата и пролонгированных форм НГ в виде пластырей.

Сублннгвальпые формы НГ

Общее показание для их приема — купирование приступа стенокардии.

Таблетки НГ для сублингвального приема (нитроглицерин, ангибид, ангиолингвал, ангиозед, ангорин, тринитрат глицерина, миоглицерии, нитрангин, нитрокардиол, нитроглии, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол и др.) быстро растворяются в полости рта, обладают высокой биодоступностью, точностью дозирования. Выраженное действие начинается уже через 1 мин и достигает максимума через 4-6 мин. У 9% больных в первые минуты после приема НГ может наблюдаться резкое сни­жение систолического и диастолического АД с одновременным уве­личением ЧСС. Антиангинальный эффект может не совпадать с ис­чезновением ишемии миокарда, которая может сохраняться после ку­пирования болевого приступа (безболевая форма ишемии).

Кроме таблетированных форм, используются раствор НГ в спир­те (купирующий эффект 2-4 капель соответствует эффекту одной табл. НГ) и раствор НГ в масле в капсулах (капсулу раздавливают пере­дними зубами, чтобы ее содержимое попало под язык).

Ингаляционные формы НГ включают аэрозоль и сигареты.

Струю аэрозоля с НГ (аэрозоль нитроглицерина, нитролингвал спрей и др.) направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика (один-два раза), что соответствует 0,2-0,4 мг либо 0,4-0,8 мг НГ в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана. Особенностями применения являются: более быстрый гемодииамический эффект (в среднем через 30-60 с) по сравнению с сублиигвальным приемом таблеток; большая опасность передозировки (больной может несколько раз нажать клапан); возможность по­падания аэрозоля в атмосферу в закрытом помещении (опасно для окружающих лиц, плохо переносящих НГ).

Лекарственные формы НГ для приема внутрь

Общим показанием для этой группы препаратов является как пре­дупреждение, так и купирование приступов стенокардии.

Они представляют собой таблетки или капсулы пролонгирован­ного действия и выпускаются, как правило, в двух формах в зависи­мости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).

К лекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг мите, нитропек-ретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем в течение 0,5 ч.

К лекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема 6,4-13,0 мг начинается через 2-5 мин. Его продолжитель­ность — 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность — 2-6 ч.

Препараты назначают и разовой дозе 1-2 таблетки несколько раз в сутки. Важно помнить, что для купирования приступа стенокардии нельзя разжевывать таблетки и капсулы, т.к. избыточное количество НГ из разрушенных таким образом микрокапсул, по­ступая в полость рта, может вызвать опасные побочные эффекты.

Трансдермальные формы нитроглицерина

Выпускаются в двух лекарственных формах: мази; пластыри (диски).

Мазь с 2%масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) применя­ется для профилактики приступов стенокардии у больных стенокарди­ей напряжения и покоя с частыми приступами, особенно ночью. Это трудно дозируемая лекарственная форма, оставляет масляные следы на одежде, нередко вызывает раздражение кожи на месте аппликации. Антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия — через 30-120 мин, а его продолжительность — 3-4 ч (редко 6-8 ч).

Обычно мазь наносят в количестве 7,5-30 мг на грудную клетку спере­ди. Из тюбика ее выдавливают на специальную пленку с делениями: дли­ной 12.5 мм (соответствует 7,5 мг), максимальной длиной 50 мм (30 мг). Лучше мазь накладывать утром или на ночь, предварительно очистив кожу. Чтобы избежать ее раздражения, нужно менять места аппликации.

Пластыри и диски представляют собой специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарства – демонит, нитродерм TTS, питродиск, питро-дур. трансдерм-нитро. Их максимальный антиишемический эффект достоверно ниже, чем таблеток НГ для сублннгвальпого приема. Применение пласты­рей и дисков может приводить, не только к развитию толерантно­сти к НГ, но даже вызвать тахифилаксию (развитие толерантнос­ти к первой же дозе — уже через 8-10 ч), в том числе развитие пере­крестной толерантности к НГ для сублингвального приема. Ок­ружающая температура и физическая нагрузка могут влиять на кинетику НГ — при местном согревании концентрация НГ в плаз­ме крови повышается в 2-3 раза, а при охлаждении снижается.

Буккальные формы нитроглицерина

Применяются в виде двух принципиально различных форм: плас­тинок (тринитролонн) и таблеток-букклет (сусадрип, сускард, сустабуккал, нитрокард и др.). помещаемых на слизистую полости рта. После их приклеивания НГ постепенно проникает в кровь, не метаболизируясь при первом прохождении через печень. Эффективность буккальпых форм может быть эквивалентной внутривенному введению НГ с учетом небольшой задержки начала действия (на 1 мин). Буккальпые формы НГ единственные из всех существующих, которые способны купировать приступ стенокардии так же быстро, как НГ при сублингвальном приеме.

Тринитролонг

text_fields

text_fields

arrow_upward

Способен купировать приступ стенокардии через 1,5 мин, продолжительность антиангинального и антиишемического эффектов составляет 3-5 ч. Прерывистый прием препарата в течение суток (1-2 раза) позволяет избежать развития толерантности к НГ. Од­ной из особенностей препарата является возможность его применения у больных с ИМ при недоступности в/в форм НГ.

Пластинку наклеивают на слизистую верхней десны над клыком, или малыми коренными зубами, или резцами справа или сле­ва лучше после приема горячей пищи. После аппликации пластин­ку не следует пытаться сдвигать в сторону, ее нельзя разжевывать или заглатывать. Дозу препарата подбирают индивидуально в за­висимости от времени рассасывания пластинки: пластинку с 1 мг — при рассасывании в течение 1-1.5 ч; с 2 мг — при рассасывании в 2-3 ч; с 3-4 мг — при рассасывании до 6 ч. Можно нанести две пластинки, при этом общая доза должна соответствовать требуемой. При не­обходимости повышения физической нагрузки (ускорить шаг) боль­ному достаточно подлизнуть кончиком языка пластинку 2-3 раза (не пытаясь сдвинуть ее с места). Этот прием используют, если при­ступ не купировался при аппликации одной пластинки. Для про­филактики приступов пластинку можно наклеивать на верхнюю десну за 1-2 мни до ожидаемой физической или эмоциональной на­грузки. Если нагрузка оказалось короткой и пластинка еще не рас­сосалась, ее можно снять.

Сусадрин

text_fields

text_fields

arrow_upward

Таблетки-букклеты. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта наступает через 3 мни после аппликации, эффект со­храняется в течение 5 ч (в течение срока рассасывания букклеты).

Внутрнвенные формы

Патентованные названия : нирмин, нитро-бид в/в, нитростат в/в, нитронал, нитро, нитро-мак в/в, 1%, р-р НГ в спирте для в/в введе­ния, перлинганит и др. После в/в введения НГ начало эффекта насту­пает через 2-5 мин, период полувыведения из-за быстрого метабо­лизма препарата в крови — 1-2-3 мин.

Показания для в/в иифузии НГ : ликвидация ангинозного присту­па при остром инфаркте миокарда, нестабильная стенокардия, ку­пирование коронарного спазма при коронарографии, сердечная недостаточность при некоторых пороках сердца.

Инфузнонный р-р приготавливают путем разбавления 50-100 мг содержимого амп. или флаконов в 500 мл 5% р-ра глюкозы либо 0,9% р-ра хлорида натрия. Начальная скорость инфузии — 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Через каж­дые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять на 10 мкг/мин. Доза тит­руется до снижения систолического ЛД на 10-20% (не ниже 90 мм рт. ст.) или на 10 мм рт. ст. либо до снижения давления заклинивания ле­гочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии 150-200 мкг/мин, оптимальная — 40-60 мкг/мин. При продолжитель­ности постоянной в/в иифузни НГ свыше 48 ч возрастает риск развития толерантности к НГ.

Противопоказаниями для в/в форм НГ являются гипотония или некорригированная гиповолемия; перикардиальная констрикция, тампонада сердца, тяжелый аортальный или митральиый стеноз (ког­да необходимо поддерживать давление наполнения или объем лево­го желудочка); неадекватная церебральная перфузия.

Изосорбида динитрат (ИД)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Кроме свойств, характерных для НГ оказывает избирательный дилатирующий эффект на мезентериальные и другие емкостные вены, не меняет или несколько увеличивает ЧСС. Системное сосудистое периферическое сопротивление не меняется вследствие рефлектор­ной симпатической активации, сопротивление легочных сосудов снижается. Как и другие нитраты.

ИД не оказывает собственного инотропного и хропотронного эффектов. Улучшение систолической фун­кции сердца обусловливается снижением преденагрузки, рефлектор­ной стимуляцией симпатической нервной системы. У больных ИБС улучшение систолической функции происходит благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда.

Препарат выпускается практически во всех возможных лекарственных формах.

ИД для сублингвального приема оказывает выраженное гемодинамическое и антиангинальное действие, которое наступает не ра­нее чем через 3-4 мин, максимальный эффект отмечается с 15-й мину­ты и позже, общая продолжительность действия — 45-120 мин. Нача­ло действия ИД для жевания в пределах 10 мин, но не ранее 3-4 мин, пик действия — 25 мин. после приема.

Антиангинальный и антиишемический эффекты аэрозоля ИД (изо-мак спрей, изокет сирей, динамент спрей и др.) наступают после ингаляции двух доз (2,5 мг) через 2-6 мин, продолжительность эффекта — 60 мин. При первом приме­нении нужно несколько раз нажать на клапан до появления равно­мерного облачка брызг, в последующем можно сразу направлять струю в полость рта. Баллончик нужно держать вертикально, направ­ляя струю аэрозоля на внутреннюю поверхность щеки и задерживая дыхание (не глотая). Для купирования приступа стенокардии требу­ются одна, две, реже — три дозы подряд с интервалом около 30 с.

Обычные таблетки ИД (нитросорбид, изодинит, изо-мак, корнилат, изокет, кардикет, ломилан, армидам, карванил, карвазин, кородил, коронекс, изотрат, иитрозид, вазкардии, вазодилат и др.) име­ют среднюю продолжительность антиишемического эффекта 4 ч. Антиангинальный эффект регистрируется дольше, чем антиишемический. При длительном регулярном приеме повышается стационар­ный уровень концентрации ИД в плазме крови, что, по-видимому, связано с кумуляцией метаболитов. Препараты применяются по 10-20 мг от 2 до 6 раз в сутки. В тяжелых случаях разовую дозу увели­чивают до 30-40 мг. Для предупреждения развития толерантности к ИД следует стремиться назначать минимально эффективную дозу, при возможности только за 30 мин до ожидаемой физической на­грузки, желательно не чаще 2-3 раз в сутки.

У ИД пролонгированного действия (изокет ретард, кардикет ретард, изо-мак ретард, изосорб ретард, сорбитрат, изордил тембидс, дилартрат-SR) после приема 40 мг препарата аитиишемический эффект регистрируется через 1 ч, максимальный эффект — через 2 ч, об­щая продолжительность антиангинального и антиишемического эффекта — около 8 ч.

Трансдермальная форма ИД (изо-мак ТД сирей) используется после утреннего умывания либо при необходимости вечером по одной-две дозы (30-60 мг ИД) с последующим растиранием препарата на коже копчиками пальцев. Действие его продолжается около 16 ч.

Изокет крем , как правило, применяется перед сном (при частых при­ступах стенокардии по утрам и перед сном). Две разовые дозы крема (500 мг крема соответствуют 50 mi ИД) втирают в кожу груди, внутренней поверхности предплечья или живота. Минимальная поверхность для его нанесения соответствует; двум ладоням. Эффект coxpaняется около 12ч.

Буккальная форма ИД (динитросорбилонг) биорастворимые пластинки, аппликация которых в дозах по 20 и 40 мг позволяет обес­печить непрерывное, равномерное и продолжительное (около 10 ч) поступление препарата в кровь.

Изосорбидадинитрат для инфузий (динит, изодинит, нзокетидр), разведенный в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы, вво­дят с начальной скоростью 3-4 капли в минуту (при концентрации ИД 100 мкг/мл) либо по 1 -2 капли (при концентрации ИД 200 мкг/мл). Скорость введения можно увеличивать через каждые 5-15 mиh на 2-3 капли в зависимости от переносимости препарата при мониторировании АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза. Продолжительность введения — от несколь­ких часов до нескольких суток. Прекращение инфузии должно быть по­степенным, с переходом на сублингвальный или пероральный прием ИД.

Изосорбида-5-мононитрат (измо, изомочат, мопизш), монизол, моноцит, и ор.)

Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после при­ема внутрь, максимальный антиишемический эффект развивается через 45-60 мни. Его продолжительность для изомопата — 2-6 ч, для монизида и моноцита — 4-7 ч. Применение можно начать с пробной дозы на переносимость — 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическая доза — по 20 мг. 2 раза в сутки с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физи­ческой нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза в сутки, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза в сутки.

Препараты пролонгированного действия (элантан ретард, эфокс донг 50; оликард ретард, измо ретард, имдур и др.) имеют среднюю продолжительность антиангинального эффекта разовой дозы 10-14 ч. Применяются по 1 табл. один раз в сутки, при необходимости — до 2 табл. Препарат нельзя жевать или пытаться рассасывать.

Основным в механизме действия нитратов является венодилатация - в результате уменьшается венозный возврат к сердцу и снижается преднагрузка. Кроме дилатации вен нитраты вызывают умеренную дилатацию артериол в большом и малом кругах кровообращения. Основным следствием всех этих изменений является уменьшение венозного застоя в легких и перераспределение кровотока в миокарде с уменьшением ишемии. При возникновении спазма коронарных артерий нитраты его устраняют.

Активным метаболитом нитратов является оксид азота (NO) - вещество, идентичное по структуре и действию эндотелийзависимому фактору релаксации. Продукция оксида азота снижена при атеросклеротическом поражении сосудов, поэтому лечение нитратами можно считать одной из форм заместительной терапии.

Основной проблемой при лечении нитратами является развитие толерантности. Действие нитратов обусловлено стимуляцией гуанилатциклазы с участием сульфгидрильных групп. Истощение сульфгидрильных групп приводит к развитию толерантности к нитратам - уменьшению гемодинамического и клинического эффектов. После перерыва чувствительность к нитратам восстанавливается. Быстрота возникновения и степень толерантности широко варьируют у разных больных. При непрерывном введении нитратов с помощью в/в инфузии или в виде пластыря их действие значительно уменьшается или даже исчезает уже к концу первых суток.

Препараты этой группы хорошо известны. Прежде всего, это нитроглицерин. Наиболее часто используют прием таблетки (капсулы) нитроглицерина под язык - это до сих пор остается способом первого выбора при стенокардии и вообще при возникновении любых неприятных ощущений в области сердца. Более того, прием нитроглицерина является одновременно не только лечебным, но и диагностическим тестом: исчезновение боли после приема нитроглицерина свидетельствует о том, что причиной, вероятно, является ишемия. Следует отметить, что никакие «инъекции» не могут даже близко сравниться с нитроглицерином. Когда становится легче после «укола» анальгина, баралгина, димедрола или папаверина, это значит, что боль, скорее всего, не имеет отношения к ишемии.

Кроме обычного нитроглицерина существуют нитраты пролонгированного действия. Такие препараты действуют длительно - в течение 8-12 ч и более. Поэтому их принимают профилактически - для предупреждения стенокардии напряжения или одышки при нагрузке. К наиболее известным пролонгированным нитратам относятся изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, кардикет) и изосорбида мононитрат (моночинкве, эфокс). В названия препаратов пролонгированного действия часто добавляется определение «ретард», например, кардикет-ретард.

Нитраты только устраняют симптомы (стенокардию или одышку) и не оказывают какого-либо действия на течение заболевания. Если нет этих симптомов - нет смысла принимать нитраты. Сами по себе нитраты «ничего не лечат». При регулярном приеме к нитратам развивается толерантность. Поэтому действие нитратов со временем ослабевает. Даже при регулярном ежедневном приеме нитратов необходимо, чтобы в течение суток обязательно был перерыв, во время которого в организме нет нитратов («безнитратный период»). Чаще всего перерыв делают на ночь, принимая нитраты с таким расчетом, чтобы продолжительность действия препарата днем не превышала 12 ч. Нитраты следует принимать только в двух случаях: во время стенокардии или выраженной одышки либо профилактически - перед нагрузкой, которая вызывает стенокардию или одышку . В этих случаях нитраты повышают работоспособность и позволяют выполнить более значительную нагрузку, чем обычно. Если больной находится в спокойном состоянии и не собирается выходить из дома или выполнять нагрузку, которая вызывает стенокардию или выраженную одышку , - принимать нитраты не надо. Более того, прием нитратов «просто так» даже вреден: пользы нет, а какие-то изменения в организме происходят и кроме этого вырабатывается толерантность. Поэтому, когда появится необходимость в приеме нитратов, их действие будет ослабленным.

Основные побочные явления при приеме нитратов : головная боль, ортостатическая гипотония, покраснение кожи, тахикардия.

Показания для назначения нитратов:
♦ Стенокардия ;
♦ Инфаркт миокарда ;
♦ Левожелудочковая недостаточность.
Следует подчеркнуть, что среди всех лекарственных средств, применяемых в кардиологии, нитраты наиболее часто назначаются без достаточных оснований.

Нитраты противопоказаны при выраженной гипотонии, при стенозах клапанов сердца и гипертрофической кардиомиопатии , ИМ правого желудочка.
В клинической практике используют следующие препараты из группы нитратов: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат. Нитроглицерин применяют сублингвально (под язык), в виде аэрозоля или спрея (например, нитроминт), в виде пластыря (нитродерм) и, при неотложных состояниях, в виде внутривенной инфузии (перлинганит). Изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, кардикет) можно использовать в виде таких же лекарственных форм, как и нитроглицерин. Однако наиболее часто изосорбида динитрат назначают для приема внутрь в виде обычных таблеток (2- 3 раза в сутки) или в виде ретардных форм (1-2 раза в сутки). Изосорбида мононитрат в настоящее время применяют только в виде обычных или ретардных таблеток (моночинкве, моночинкве-ретард, эфокс, эфокс-лонг). Обычные таблетки назначают 2-3 раза в день, ретард-таблетки - 1 раз в сутки. Следует отметить,что препараты депо-нитроглицерина (сустак, нитронг) значительно менее эффективны и поэтому в настоящее время почти не назначаются.

Сходным с нитратами действием на сосуды обладает молсидомин (корватон, сиднофарм) - назначают по 4-8 мг на прием 1-3 раза в день. Молсидомин объединяют с нитратами под общим названием нитровазодилататоры (см. табл. 5).

Таблица 5
Нитровазодилататоры