Генетические заболевания. Первичный гемороматоз Первичный гемохроматоз

Гемохроматозом называют болезненное патологическое состояние человека, когда в организме (органах и тканях) происходит чрезмерное накопление избыточного количества железа, которое ведет к поражению печени, суставов, кожи и общего самочувствия.

Впервые на это заболевание медики обратили внимание и описали в конце девятнадцатого века как комплекс симптомов, состоящий из сахарного диабета, пигментации кожи, цирроза печени, который связан с избыточным количеством железа в организме. Немного позже оно и получило свое название «гемохроматоз», которое является отражением определенного специфического фактора заболевания: пигментации (окраски) кожи и внутренних органов.

Диагностика гемохроматоза

Среди особенностей диагностики гемохроматоза следует отметить, что ее основой является поражение многих органов, случаи заболевания среди членов семьи, выявление избыточного количества и прочих возможных признаках. Диагностирование гемохроматоза имеет вероятность с сопутствующим сахарным диабетом, гипогонадизмом, кардиомиопатией, а также характерной пигментацией кожи.

Результатами лабораторных исследований, которые могут послужить для постановки диагноза, являются гиперферремия (чрезмерное содержание железа в организме), высокая насыщенность страсферрином, то есть белком, которые отвечает за перенос белка в плазме крови, повышенное содержание ферритона в крови и усиливается вывод железа вместе с мочой.

Как правило, гемохроматоз диагностируется врачом-гастроэнтерологм. Для начала ему понадобиться изучить анамнез заболевание и семейный анамнез. Щепетильное исследование семейного анамнеза является нужным поскольку заболевание имеет генетический характер. Также, этот диагностики предусматривает оценку жалоб больного. Возможно, что на каком-то этапе диагностики нудно будет прибегнуть к консультации у эндокринолога. Для диагностирования гемохроматоза медиками может быть назначено прохождение таких процедур и исследований:

  • Анализы крови. Пациенту необходимо сдать общий и биохимический анализы крови, а так же анализ на уровень содержания сахара в крови так, как нередко, что гемохроматозу сопутствует сахарный диабет.
  • Ультразвуковое исследование. В медицинской практике для диагностирования печеночных поражений редко обходятся без УЗИ органов брюшной полости. Это касается и случая диагностирования гемороматоза. С помощью этой процедуры врач может имеет понятие о степени поражения печени.
  • Биопсия. Эта процедура проводиться для обнаружения скоплений избыточного количества железа посредством окрашивания на железо исследуемого образца печеночной ткани, забор которой медиками приводит с помощью тонкой иглы.
  • МРТ. К этому методу прибегают для определения депонирования микроэлемента в печени, то есть количества отложенного там железа. Если орган перегружен железом, то снижается интенсивность его сигнала на аппарат. Также, МРТ дает возможность обнаружения скоплений избыточных масс железа и в поджелудочной железе, сердце и прочих органах.

В современной медицине к методам диагностики добилось генетическое тестирование, которое позволяет выявить гемохроматоз у людей без признаков клинического перенасыщения железом. Тестирование проводиться для обнаружения мутаций генов C282Y и H63D. Если в ходе генетического тестирования выясняется, что человек обладает такими генами, то диагноз «гемохрамотоз» считается установленным.

Причины возникновения

Поскольку заболевание имеет генетический характер, то причина развития болезни заложена в «дефектных» генах, а именно в процессе их мутации:

  • Ген C282Y. При мутации этого гена происходит замещение цистеина тирозином, а также нарушение в построении структуры белка, а также сбой в механизме захвата железа белком HFE, что ведет к усиленному захвату железа организмом и его накапливания.
  • Ген H63D. Мутация этого гена подразумевает замену гистидина на аспарат.

Патогенез

В организме здорового человека масса железа становит примерно три-четыре грамма. В случае развития гемохроматоза в патологическом состоянии эта цифра возрастает до двадцати-тридцати грамм. По медицинским данным, дневная доза железа в рационе коррелирует от десяти до двадцати миллиграмм, из них организм усваивает около одного-двух миллиграмм максимум. Железо усваивается через всасывание, которое в большей степени происходит в верхних отделах тонкой кишки. Дальнейший путь, который железо проходит до прочих органов и тканей, медикам пока еще не известен.

Заболевание гемороматозом провоцирует усиленно всасывание железа органами желудочно-кишечного тракта. По медицинским исследованиям, в течении одного года в организме (печени, сердце, тканях и проч.) больного масса скопившегося избыточного железа составляет один грамм. Процесс накапливания железа происходит годами, с течением которых происходит перенасыщение органов и тканей организма железом. А избыточное количество железа имеет свойство вступать во внутриклеточные токсические реакции, в результате которых белки, липиды и структура ДНК подвергается разрушению.

Симптомы

Симптоматика гемохроматоза приобретает ярко примечательный характер, когда концентрация железа в тканях и органах достигает общей массы в двадцать-сорок грамм, то есть уже в зрелом возрасте: в сорок-шестьдесят лет у мужчин, и еще позже - у женщин.

Гемохроматоз имеет постепенный характер развития. В ранней стадии развития больные годами могут ощущать примечательную утомляемость и слабость, наблюдать потерю веса, а мужчины - нарушения половой функции. Также на этом этапе заболевания могут возникать мучительные боли в суставах и правом подреберье, кожа подвергается атрофическим изменениям и сухости, а у мужчин - и яички. Развившейся гемохроматоз имеет классические для медиков симптоматику, состоящую из трех компонентов - пигментации слизистых оболочек и кожи, диабета и цирроза печени.

Пигментация. В случаях диагностирования гемозраматоза, по медицинским статистикам, пигментация является первым и самым встречающимся его симптомом. Степень выраженности пигментации зависит от того, сколько времени уже развивается заболевание. На местах, которые уже имели опыт пигментации - руках, лице и шее, кожа приобретает более выраженный дымчато-бронзовый оттенок, а также пигментация при гемохроматозе
поражает половые органы и подмышечных впадин.

В большинстве случаев, медики диагностируют отложение избыточных масс железа в печени. При этом наблюдается увеличение ее размеров, уплотнение тканей, поверхность становиться гладкой. Возможны боли при пальпации.

Нередко, что развитию гемохромотоза сопутствуют патологии эндокринной системы (гиперфункции надпочечников, гипофиза, щитовидной железы, эпифиза и половых желез).

Формы стадии заболевания

На данный момент медиками выделено две формы гемохроматоза:

  • . Эта форма характеризуется генетическим фактором возникновения. Ее развитие провоцирует мутация гена в шестой хромосоме.
  • Вторичный гемохроматоз. Вторичная форма гемохроматоза развивается из-за поступления в организм чрезмерно большого количества железа. Причиной этого могут стать частые процедуры переливания крови и передозировка железосодержащими лекарственными препаратами. Может быть, что вторичный гемохроматоз развивается как осложнение некоторых заболеваний крови.

Лечение гемохроматоза

Фундамент лечения гемохроматоза состоит из вывода чрезмерной массы железных микроэлементов из организма пациента. Дальнейшие действия медиков в лечении гемохроматоза заключаются в восстановлении, если это возможно, и стимулировании нормальной работы пораженных болезнью органов и тканей.

Самым эффективным и простым средством для вывода излишнего количества железа из организма считается процедура кровопускания (флеботомия, венесекация). Ее суть состоит в том, что поверхность вены временно рассекается, что бы выпустить с нее около двухсот, а максимум пятисот миллилитров крови. Такую процедуру проводят один-два раза в течении недели, а целый курс длиться около пары лет вплоть до того, когда в организме пациента не стабилизируется содержание железа. Кровопускание имеет множество плюсов: выводит излишнее количество железа из организма, ослабляет степень пигментации кожи и увеличения размеров печени, и улучшает общее состояние больного.

Для вывода излишнего количества железа из организма также существует специальная группа медикаментозных препаратов - железосвязывающие. Их название является отражением их свойств - они способны на химическом уровне притягивать к себе железо, связываться с ним и следствии этого выводить его вместе с собой из организма.

Немаловажным фактором в лечении гемохроматоза выступает диета. Больному гемороматозом необходимо ограничить в ежедневном рационе питания продукты с высоким содержанием в составе железа (мясо, яблоки, гранат и крупы), витамина С и аскорбиновой кислоты, которая усиливает всасываемость железа. Под ограничение попадают также чрезмерно белковые продукты. Абсолютно отказаться придется от употребления спиртных напитков, которые усугубляют поражения и без того больную печень.

Примерно десятая часть населения имеет предрасположенность к этому заболеванию. У мужчин гемохроматоз возникает в десять раз чаще.

Причины

Главной причиной возникновения гемохроматоза является мутация гена, отвечающего за правильное формирование железосвязывающего белка. Этот белок вырабатывается всеми тканями организма, кроме головного мозга.

Вследствие генной мутации нарушается захват железа белком . Это воспринимается как сигнал о падении содержания железа в организме, стимулирует усиленный синтез белка, что повышает захват и накопление железа.

Такой генетический дефект имеется в организме уже с рождения, но развитие гемохроматоза обычно начинается в зрелом возрасте , когда объем накопленного железа достигает 30 - 40 г при норме содержания около 4 г.

Виды

Первичный или наследственный . Происходит нарушение метаболизма, неконтролируемая абсорбция железа клетками оболочки ЖКТ и отложение его в коже, суставах, печени, поджелудочной железе, сердце, гипофизе. Это приводит к повреждению клеток и разрастанию соединительной ткани. Такую токсичность железа можно объяснить его способностью при перенасыщении запускать внутри клеток свободнорадикальные реакции, приводящие к повреждениям органелл, усиленному образованию коллагена и зарождению опухолей. Эти процессы протекают при обычном поступлении железа с пищей.

Вторичный . Развивается при повышенном поступлении железа в организм. В зависимости от причин различают такие виды вторичного гемохроматоза :

  • посттрансфузионный (возникает после массивных неоднократных переливаний крови);
  • алиментарный (сопровождает хронические заболевания печени);
  • метаболический (связан с нарушением метаболизма при некоторых заболеваниях — талассемии, вирусных , порфирии, тромбозе протока поджелудочной железы, онкозаболеваниях);
  • смешанный (возникает при некоторых разновидностях анемии и талассемии).

Гемохроматоз можно классифицировать по иным признакам:

  • латентный с незначительно выраженными симптомами;
  • с развернутой клиникой;
  • терминальный с признаками декомпенсации многих органов, истощения, частыми кровотечениями в ЖКТ.

Формы гемохроматоза по преобладающим клиническим признакам:

  • гепатопатическая (медленно прогрессирующая);
  • кардиопатическая (быстро прогрессирующая);
  • эндокринологическая (с молниеносным течением).

Симптомы

От начала болезни до появления выраженных симптомов проходит несколько лет. В это время прослеживается несколько стадий:

  • Состояние без перегрузки организма железом.
  • Фаза перенасыщения железом, но без ярко выраженных симптомов.
  • Явно выраженное заболевание.

Основные признаки в начале заболевания — слабость, снижение веса, утомляемость, боли в районе печени, в суставах, у мужчин — исчезновение либидо, но главным признаком будет изменение цвета кожи . Она становится бледно-серой, сухой, затем всё более темнеет вплоть до коричневого (бронзового) цвета. Степень окрашенности будет зависеть от длительности болезни.

На ранних стадиях гемохроматоза преобладают характерные симптомы поражения одного из органов (чаще всего это ), в дальнейшем появляется смешанная картина симптомов. У 80% больных наблюдаются начальные признаки сахарного диабета — усиленная жажда и полиурия. Другие признаки поражения эндокринной системы — снижение функции желез внутренней секреции.

Такое сочетание — изменение цвета кожи, наличие цирроза и диабета — называется классической триадой при гемохроматозе. Развиваются артропатии, чаще суставов кисти , реже — более крупных суставов, сопровождающиеся упорными болями. Поражение суставов характерно для пациентов старше 50 лет. Появляются признаки поражения сердца — аритмия, . Это часто бывает причиной смерти среди молодых пациентов.

Осложнением в течении гемохроматоза будет печеночная недостаточность . У трети больных развивается рак печени, с возрастом эта вероятность увеличивается. Кроме этого, сюда относятся , кровотечение из вен пищевода или желудка, повышенная восприимчивость к различным инфекциям и , диабетическая .

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании характерных симптомов, определении величины метаболизма железа, результатов биохимического анализа крови, биопсии печени и генетического анализа.

Наиболее доступным исследованием на определение перегрузки железом является проверка индекса насыщения трансферрина . Если он превышает допустимые значения, то необходимо провести генетический анализ на наличие генной мутации .

Лечение

Основное направление в лечении — уменьшение количества железа в организме и предупреждение развития осложнений.

Для снижения запасов железа предпринимаются следующие меры:

  • кровопускание до 500 мл за один прием, обычно один раз в неделю;
  • исключение из рациона продуктов с большим содержанием железа;
  • контроль за приемом витамина С, его поступление должно быть минимально;
  • гемосорбция, плазмофорез.

В некоторых случаях гемохроматоза назначается оперативное вмешательство (цирроз или карцинома печени, тяжелые артропатии).

Степень эффективности лечения оценивают по количеству железа, выводимого с мочой (десфераловый тест), по показателям метаболизма железа и характеристикам крови.

Профилактика

Способов профилактики гемохроматоза не существует. Главную роль играет как можно ранее выявление и диагностирование заболевания.

Прогноз

При раннем диагностировании заболевания, до развития цирроза, прогноз благоприятен .

При несвоевременной установке диагноза, отсутствии необходимого лечения прогноз неблагоприятен, и срок жизни с этим заболеванием не превышает пяти лет.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Этиология и встречаемость наследственного гемохроматоза . Наследственный гемохроматоз (MIM №235200) - болезнь накопления железа, встречающаяся у некоторых лиц с гомозиготными или компаундными гетерозиготными мутациями в гене HFE. Большинство пациентов (90-95%) с наследственным гемохроматозом гомозиготны по мутации Cys282Tyr; оставшиеся 5-10% больных - компаундные гетерозиготы по Cys282Tyr и другой мутации, His63Asp. Гомозиготность по мутации His63Asp не ведет к клиническому гемохроматозу, если нет дополнительных причин перегрузки железом.

Частота носительства у белой популяции Северной Америки составляет приблизительно 11% по Cys282Tyr и приблизительно 27% для His63Asp, это означает, что примерно 1 из 330 человек - гомозигота по мутации Cys282Tyr и еще 1 из 135 - ком-паундная гетерозигота по патогенным мутациям в гене HFE. Частота этих мутаций гораздо более низкая среди монголоидов, негроидов и американских индейцев.

Клиническую пенетрантность наследственного гемохроматоза определить трудно; оценки изменяются от 10 до 70%, в зависимости от того, определяется ли наследственный гемохроматоз как органная патология, вызванная накоплением железа, или биохимическим подтверждением повышения насыщения ферритина и уровня трансферрина.

В семейных исследованиях , например, от 75 до 90% гомозиготных родственников больных оказались бессимптомными. Популяционные исследования оценивают пенетрантность наследственного гемохроматоза на основе биохимического подтверждения от 25 до 50%, но пенетрантность может быть более высокой, если выполняется биопсия печени для выявления скрытого цирроза.

Независимо от того, какова пенетрантность , ясно, что мужчины поражаются более часто, чем женщины, и сложные гетерозиготы Cys282Tyr/His63Asp имеют значительно более низкий риск наследственного гемохроматоза, чем гомозиготы Cys282Tyr. Хотя точная величина пенетрантности у гомозигот Cys282Tyr требует окончательного определения, ясно, что пенетрантность неполная.

Патогенез наследственного гемохроматоза

Наследственный - заболевание, связанное с избытком железа. Запасы железа определяются в основном поглощением его из пищи энтероцитами тонкого кишечника и выходом эндогенного железа из макрофагов, фагоцитирующих эритроциты.

Освобождение железа энтероцитами и макрофагами регулируется циркулирующим гормоном обмена железа, гепсидином, синтезируемым в печени и блокирующим поглощение железа, когда его достаточно. Мутантный белок HFE создает помехи сигналам гепсидина, что приводит к стимуляции энтероцитов и макрофагов к выбросу железа. Таким образом, организм продолжает усваивать железо и использовать его повторно, несмотря на его избыток.

Симптоматика избытка железа развивается лишь у небольшого числа лиц с двумя мутациями в гене HFE. Ранние симптомы включают утомляемость, боли в суставах, снижение либидо и боли в животе. Дополнительные признаки - выявление при обычном обследовании повышенного насыщения трансферрина железом или ферритина. Поздние признаки избытка железа - гепатомегалия, цирроз, печеночно-клеточная карцинома, сахарный диабет, кардиомиопатия, гипогонадизм, артрит и повышенная пигментация кожи. У мужчин симптомы появляются в возрасте 40-60 лет.

Считают, что у женщин симптоматика проявляется вдвое или в десять раз реже, чем у мужчин, симптомы могут не проявиться даже в постменопаузе. Прогноз для пациентов, диагностированных и начавших лечение до развития цирроза печени, отличный. Больные циррозом, получающие эффективное лечение кровопусканиями, все же имеют 10-30% риска развития опухоли печени.

Особенности фенотипических проявлений наследственного гемохроматоза :
Возраст начала: 40-60 лет у мужчин; в постменопаузе у женщин
Утомляемость, слабость, гиперпигментация («бронзовая кожа»), сахарный диабет, цирроз, кардиомиопатия
Высокая насыщенность трансферрина сыворотки железом
Высокий ферритин сыворотки

Лечение наследственного гемохроматоза

Индивидуумам с генотипом группы риска следует ежегодно контролировать уровень ферритина сыворотки крови. Если содержание ферритина превышает 50 нг/мл, показано кровопускание для удаления некоторого количества крови и поддержания рекомендованной нормальной концентрации ферритина. Кровопускание повторяют до тех пор, пока не будет достигнута нормальная концентрация ферритина. Невозможность достичь нормальной концентрации ферритина в течение 3 мес от начала кровопусканий - плохой прогностический признак.

Как только концентрация ферритина станет ниже 50 нг/ мл, поддерживающие кровопускания проводят каждые 3-4 мес у мужчин и каждые 6-12 мес у женщин. Больным с клиническими проявлениями и начальной концентрацией ферритина более 1000 нг/мл выполняют биопсию печени для уточнения наличия цирроза. Кровопускания пациентам с биохимическими отклонениями необходимо проводить еженедельно, пока гематокрит не составит 75% начального, а концентрация ферритина станет ниже 50 нг/мл.

Риски наследования наследственного гемохроматоза

Наследственный гемохроматоз - аутосомно-рецессивное заболевание с неполной пенетрантностью. Сибсы больного имеют 25% шанс иметь две мутации. Ребенок больного - облигатный носитель с 5% риском иметь две мутации, если оба родителя европеоиды. Из-за очень низкой пенетрантности этой болезни тотальный популяционный скрининг на наличие мутаций гена HFE не считают целесообразным.

Тем не менее из-за распространенности заболевания , неточной определенности пенетрантности и доступности легкого и эффективного лечения, может оказаться оправданным однократное определение насыщения трансферрина сыворотки и концентрации ферритина среди взрослых мужчин северо-европейского происхождения.

Пример наследственного гемохроматоза . С.Ф., 30-летний ранее здоровый мужчина европейского происхождения, направлен на консультацию в клинику генетики, поскольку у его 55-летнего отца только что диагностирован цирроз печени, вызванный наследственным гемохроматозом. Анамнестические сведения и данные медицинского осмотра в норме.

Насыщение трансферрина железом оказалось 48% (в норме 20-50%). Уровень ферритина сыворотки крови также в норме (< 300 нг/мл), активность аминотрансфераз печени не нарушена. Учитывая, что отец С.Ф. - облигатный носитель гемохроматоза, а его мать имела популяционный риск быть носительницей 11%, априорный риск унаследовать два мутантных аллеля HFE 5,5%. С.Ф. решил проверить свой ген HFE на наличие двух частых вариантов гемохроматоза.

– наследственное полисистемное заболевание, сопровождающееся активным всасыванием железа в ЖКТ и его последующей аккумуляцией во внутренних органах (сердце, поджелудочной железе, печени, суставах, гипофизе). Клиника гемохроматоза характеризуется бронзовой пигментацией кожи и слизистых оболочек, развитием цирроза печени, сахарного диабета, кардиомиопатии, артралгий, нарушения половой функции и т. д. Диагноз гемохроматоза подтверждается при определении повышенной экскреции железа с мочой, высокого содержания железа в сыворотке крови и биоптатах печени, а также с помощью рентгенографии, УЗИ, МРТ внутренних органов. Лечение пациентов с гемохроматозом основано на соблюдении диеты, введении дефероксамина, проведении кровопусканий, плазмафереза, гемосорбции, симптоматической терапии. При необходимости решается вопрос о трансплантации печени и артропластике.

Общие сведения

Гемохроматоз (бронзовый диабет, пигментный цирроз) – генетически обусловленное нарушение метаболизма железа, приводящее к отложению железосодержащих пигментов в тканях и органах и развитию полиорганной недостаточности. Заболевание, сопровождающееся характерным симптомокомплексом (пигментация кожи, цирроз печени и сахарный диабет) было описано в 1871 г., а в 1889 г. получило название гемохроматоза за характерную окраску кожи и внутренних органов. Частота наследственного гемохроматоза в популяции составляет 1,5-3 случая на 1000 населения. Мужчины болеют гемохроматозом в 2-3 раза чаще, чем женщины. Средний возраст развития патологии - 40-60 лет. Ввиду полисистемности поражения, изучением гемохроматоза занимаются различные клинические дисциплины: гастроэнтерология , кардиология , эндокринология , ревматология и др.

В этиологическом аспекте выделяют первичный (наследственный) и вторичный гемохроматоз. Первичный гемохроматоз связан с дефектом ферментных систем, приводящим к отложению железа во внутренних органах. В зависимости от генного дефекта и клинической картины выделяют 4 формы наследственного гемохроматоза:

  • I - классический аутосомно-рецессивный, HFE-ассоциированный тип (более 95% случаев)
  • II – ювенильный тип
  • III - наследственный HFE-неассоциированный тип (мутации в трансферриновом рецепторе 2-го типа)
  • IV– аутосомно-доминантный тип.

Вторичный гемохроматоз (генерализованный гемосидероз) развивается в результате приобретенной недостаточности ферментных систем, участвующих в обмене железа, и часто ассоциирован с другими заболеваниями, в связи с чем выделяют следующие его варианты: посттрансфузионный , алиментарный, метаболический, смешанный и неонатальный.

В клиническом течении гемохроматоз проходит 3 стадии: I - без перегрузки железом; II – с перегрузкой железом, но без клинических симптомов; III – с развитием клинических проявлений.

Причины гемохроматоза

Первичный наследственный гемохроматоз является заболеванием с аутосомно-рецессивным типом передачи. В его основе лежат мутации гена HFE, расположенного на коротком плече 6-ой хромосомы. Дефект HFE-гена приводит к нарушению трансферрин-опосредованного захвата железа клетками 12-перстной кишки, следствием чего является формирование ложного сигнала о дефиците железа в организме. В свою очередь, это способствует повышенному синтезу железосвязывающего белка DCT-1 энтероцитами и усиленной абсорбции железа в кишечнике (при нормальном поступлении микроэлемента с пищей). В дальнейшем происходит чрезмерное отложение железосодержащего пигмента гемосидерина во многих внутренних органах, гибель их функционально активных элементов с развитием склеротических процессов. При гемохроматозе ежегодно в организме человека накапливается 0,5-1,0 г железа, а проявления заболевания манифестируют при достижении общего уровня железа 20 г (иногда 40-50 г и больше).

Вторичный гемохроматоз развивается в результате избыточного экзогенного поступления железа в организм. Такое состояние может возникать при частых повторных гемотрансфузиях, неконтролируемом приеме препаратов железа, талассемии , некоторых видах анемии, кожной порфирии , алкогольном циррозе печени , хронических вирусных гепатитах и , злокачественных новообразованиях, следовании низкобелковой диете.

Симптомы гемохроматоза

Клиническая манифестация наследственного гемохроматоза приходится на зрелый возраст, когда содержание общего железа в организме достигает критических значений (20-40 г). В зависимости от преобладающих синдромов различают гепатопатическую (гемохроматоз печени), кардиопатическую (гемохроматоз сердца), эндокринологическую формы заболевания.

Заболевание развивается постепенно; в начальной стадии преобладают неспецифичные жалобы на повышенную утомляемость, слабость, похудание, снижение либидо . В этой стадии больных могут беспокоить боли в правом подреберье, сухость кожи , артралгии , обусловленные хондрокальцинозом крупных суставов. В развернутой стадии гемохроматоза формируется классический симптомокомплекс, представленный пигментацией кожи (бронзовая кожа), циррозом печени, сахарным диабетом, кардиомиопатией , гипогонадизмом .

Обычно наиболее ранним признаком гемохроматоза выступает появление специфической окраски кожи и слизистых оболочек, выраженной, главным образом, на лице, шее, верхних конечностях, в области подмышек и наружных гениталий, рубцов кожи . Интенсивность пигментации зависит от давности течения заболевания и варьирует от бледно-серого (дымчатого) до бронзово-коричневого цвета. Характерно выпадение волос на голове и туловище, вогнутая (ложкообразная) деформация ногтей . Отмечаются артропатии пястно-фаланговых, иногда коленных, тазобедренных и локтевых суставов с последующим развитием их тугоподвижности.

Практически у всех больных выявляется увеличение печени, спленомегалия , цирроз печени. Нарушение функции поджелудочной железы выражается в развитии инсулинзависимого сахарного диабета . В результате поражения гипофиза при гемохроматозе страдает половая функция: у мужчин развивается атрофия яичек, импотенция , гинекомастия ; у женщин – аменорея и бесплодие . Гемохроматоз сердца характеризуется кардиомиопатией и ее осложнениями – аритмией , хронической сердечной недостаточностью , инфарктом миокарда .

В терминальной стадии гемохроматоза развивается портальная гипертензия , асцит , кахексия. Гибель пациентов, как правило, наступает вследствие кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, печеночной недостаточности , острой сердечной недостаточности, диабетической комы, асептического перитонита , сепсиса. Гемохроматоз значительно увеличивает риск развития рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

Диагностика гемохроматоза

В зависимости от преобладающих симптомов пациенты с гемохроматозом могут обращаться за помощью к различным специалистам: гастроэнтерологу, кардиологу , эндокринологу , гинекологу, урологу , ревматологу , дерматологу . Между тем, диагностика заболевания едина при различных клинических вариантах гемохроматоза. После оценки клинических признаков больным назначается комплекс лабораторно-инструментальных исследований, позволяющих убедиться в правомерности диагноза.

Лабораторными критериями гемохроматоза служат значительное повышение уровня железа, ферритина и трансферрина в сыворотке крови, увеличение выведения железа с мочой, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки крови. Диагноз подтверждается с помощью пункционной биопсии печени или кожи , в образцах которых обнаруживается отложение гемосидерина. Наследственная природа гемохроматоза устанавливается в результате проведения молекулярно-генетической диагностики.

С целью оценки тяжести поражения внутренних органов и прогноза заболевания исследуются печеночные пробы, уровень глюкозы крови и мочи, гликозилированный гемоглобин и др. Лабораторная диагностика гемохроматоза дополняется инструментальными исследованиями: рентгенографией суставов, ЭКГ , ЭхоКГ , УЗИ органов брюшной полости , МРТ печени и др.

Лечение гемохроматоза

Основной целью проводимой терапии служит удаление избытка железа из организма и недопущение развития осложнений. Больным с гемохроматозом назначается диета, предусматривающая ограничение пищевых продуктов с высоким содержанием железа (яблок, мяса, печени, гречневой крупы, шпината и пр.), легкоусвояемых углеводов. Запрещается прием мультивитаминов, аскорбиновой кислоты, БАДов, содержащих железо, алкоголя. Для выведения избытков железа из организма прибегают к кровопусканиям под контролем показателей гемоглобина, гематокрита крови, ферритина. С этой же целью могут использоваться экстракорпоральные методы гемокоррекции – , гемосорбция , цитаферез.

Патогенетическая медикаментозная терапия гемохроматоза основана на внутримышечном или внутривенном введении пациенту дефероксамина, связывающего ионы Fe3+. Одновременно проводится симптоматическое лечение цирроза печени, сердечной недостаточности, сахарного диабета, гипогонадизма. При выраженной артропатии определяются показания к проведению артропластики (эндопротезирования пораженных суставов). У пациентов с циррозом решается вопрос о проведении трансплантации печени.

Прогноз и профилактика гемохроматоза

Несмотря на прогрессирующее течение заболевания, своевременная терапия позволяет продлить жизнь пациентов с гемохроматозом на несколько десятилетий. При отсутствии лечения средняя продолжительность жизни больных после диагностики патологии не превышает 4-5 лет. Наличие осложнений гемохроматоза (главным образом, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности) является прогностически неблагоприятным признаком.

При наследственном гемохроматозе профилактика сводится к проведению семейного скрининга, раннему выявлению и началу лечения заболевания. Избежать развития вторичного гемохроматоза позволяет рациональное питание, контроль за назначением и приемом препаратов железа, проведением переливаний крови, отказ от приема алкоголя, наблюдение за больными с заболеваниями печени и системы крови.

Свою историю гемохроматоз, как болезнь (симптомокомплекс, состояние, характеризующееся избыточным накоплением железа (Fe) в организме), берет свое начало с конца 19 века, а именно – с 1871 год, однако нынешнее название к патологии пристало лишь спустя 18 лет (1889). Еще гемахроматоз (ГХ) называют пигментным циррозом и бронзовым диабетом, что, в принципе, отражает его клинические проявления: изменение цвета кожных покровов (до бронзового), все признаки сахарного диабета и перерождение печеночной паренхимы с развитием цирроза . Кроме этого, гемохроматоз именуют генерализованным гемосидерозом, болезнью фон Реклингхаузен-Аппельбаума и синдромом Труазье-Ано-Шоффара. Формирование данного симптомокомплекса в конечном итоге приводит к поражению многих органов и к развитию полиорганной недостаточности.

Замечено, что от этой патологии чаще страдают мужчины, чем женщины (соотношение ≈ 1: 8-10) и это не связано с влиянием дефектного гена. Женский организм имеет возможность потерять не только лишнее, но и нужное количество железа во время месячных или при беременности. В среднем болезнь проявляет себя между 40 и 60 годами. Учитывая поражение многих органов, гемохроматоз кто только не лечит: и ревматолог, и гастроэнтеролог, и эндокринолог, и кардиолог, и другие специалисты.

Куда направляется лишнее железо?

Возможно, кому-то приходилось слышать, что, кроме известных форм сахарного диабета (ИЗСД и ИНЗСД), существует еще некий вариант, названный бронзовым (не путать с бронзовой болезнью – болезнью Аддисона), пигментным циррозом или гемохроматозом, который обусловлен излишним накоплением железа в организме.

Первый удар всегда принимает на себя печень (гемохроматоз печени). На самой ранней стадии, когда других органов «нашествие» железа еще не коснулось, портальные зоны уже заполняются этим химическим элементом. Гемахроматоз печени обуславливает замещение печеночной паренхимы соединительной тканью (это и есть фиброз) в обеих долях с развитием цирроза, который, в свою очередь, способен трансформироваться в первичный рак этого важного органа.

Однако на печени патологический процесс не заканчивается, ведь железо продолжает накапливаться и его количество может достигать 20 – 60 граммов (при норме 4 – 5 г). Но ему нужно куда-то деваться и, естественно, оно ищет другие паренхиматозные органы. В результате, железо оседает:

  • в поджелудочной железе, приводя к дегенерации ее паренхиму;
  • в селезенке;
  • в волокнах миокарда, создавая условия для развития склероза коронарных сосудов;
  • в эпидермисе, который от подобных вмешательств начинает истончаться и атрофироваться;
  • в эндокринных железах (надпочечники, гипофиз, щитовидная железа, семенники).

Железо, откладываясь в органах и тканях, возбуждает ответную реакцию ткани на присутствие ненужного ей в таких количествах элемента, увеличивая скорость перекисного окисления липидов, что приводит к повреждению клеточных органелл, в результате – развивается фиброз. Кроме этого, попутно происходит стимуляция продукции коллагена клетками, на которых возложена ответственность за строительство соединительной ткани. И совсем неважно, в каких органах железо начало скапливаться, если процесс не остановить, в конечном итоге – пострадают все.

Токсичность Fe заключается в том, что этот металл, как элемент с переменной валентностью (Fe (II), Fe (III)), способен легко инициировать свободнорадикальные реакции, которые повреждают клеточные органеллы и генетический материал клетки, усиливают продукцию коллагена и провоцируют формирование опухолевых процесов.

Как выглядит бронзовый диабет?

Накапливая ценный, в общем-то, металл изо дня в день, организм за год приобретает около 1 грамма железа, что для организма оказывается лишним. При врожденном гемахроматозе эти накопления будут пополняться ежегодно и за 20 лет вырастут в довольно внушительную цифру: ≈ 20 граммов (иногда до 50 г). Для справки: в норме Fe в организме содержится около 4 граммов и это количество распределено между гемсодержащими белками крови (гемоглобин), мышц (миоглобин), дыхательными пигментами и ферментами. В запасе (преимущественно в печени) на всякий случай хранится до 0,5 г Fe. Количество всосавшегося элемента коррелирует с резервным содержанием, и чем больше организм нуждается в нем, тем больше железа должно поступить через всасывание. При гемохроматозе усиленное всасывание приводит к излишнему накоплению.

проявления гемохроматоза

Избыточное отложение железа развивается постепенно, проходя 3 стадии:

  • 1-я – еще нет перегрузки железом (анализы – спокойны, клиника – отсутствует);
  • 2-я – перегрузка уже имеет место, о чем свидетельствуют лабораторные показатели, но клинически это пока никак не проявляется;
  • 3-я – перегрузка организма данным металлом дает характерную клиническую симптоматику.

Таким образом, в конечном итоге, гемохроматоз не остается незамеченным. Органы, которые предоставили место лишнему химическому элементу, начинают испытывать страдания, теряя способность выполнять свои функциональные обязанности. Развиваются характерные для гемохроматоза симптомы:

симптомы гемохроматоза

  1. Апатия, слабость и вялость;
  2. Уплотнение и увеличение печени (гепатомегалия), выход из печени ферритина, обладающего вазоактивным действием, что нередко вызывает боли в животе, иногда симулируя острую хирургическую патологию с коллапсом и даже смертельным исходом. При гемохроматозе печени первичный рак (гепатоцеллюлярная карцинома) грозит 30% пациентов, у которых уже диагностирован цирроз;
  3. Изменение цвета кожных покровов (пигментация), затрагивающая преимущественно подмышечные впадины, наружные половые органы, открытые части тела;
  4. Истончение и сухость кожи;
  5. Снижение сексуальной активности, импотенция, гинекомастия, атрофия яичек (у мужчин), бесплодие и аменорея (у женщин), выпадение волос на участках вторичного оволосенения (по причине недостаточности гонадотропной функции гипофиза);
  6. Гемохроматоз сердца – поражение сердечной мышцы (до 90%), нередко напоминающее кардиомиопатию, которое дает прогрессирующую недостаточность правого предсердия и желудочка, аритмию и может осложниться инфарктом миокарда. Шаровидное сердце (форма) – «железное сердце» в иных случаях внезапно останавливается, что заканчивается гибелью больного;
  7. Нередко (у 70 – 75% больных) развивается сахарный диабет, причиной которого является прямое повреждение паренхимы поджелудочной железы. СД при гемохроматозе дает свойственные другим формам осложнения (нефропатия, поражения сетчатки глаз и периферических сосудов);
  8. Болезненные изменения многих суставов (тазобедренных, коленных, плечевых, лучезапястных и др.), причина которых – отложение солей кальция. Характерный признак – тремор рук, сопровождаемый болью.

Гемохроматоз бывает первичным или наследственным (врожденный гемохроматоз), вытекаемым из аутосомно-рецессивного нарушения обменных процессов и характеризуемым усиленным всасыванием Fe в кишечном тракте, и вторичным или приобретенным, причиной которого становится какая-то фоновая патология, способствующая усиленному всасыванию Fe в ЖКТ.

С первичным гемохроматозом (ПГХ) человек рождается, получив от обоих родителей ген, несущий нехорошую информацию (аутосомно-рецессивный тип наследования). Правда, об этом пациент долго не знает, накапливая данный химический элемент изо дня в день. Например, если ежедневно в организме остается по 5 мг поступившего с продуктами питания железа, то первые симптомы появятся приблизительно через 28 лет.

Вторичный гемохроматоз (ВГХ) формируется на каком-то этапе, в результате определенных нарушений. И потом уже не важно, по какой причине произошло нарушение всасывания, факт то, что железо аккумулируется в больших количествах в жизненно важных органах (сердце, печень, отдельные железы внутренней секреции, суставы) и тем самым мешает их нормальному функционированию.

Наследственный или первичный гемохроматоз

Как оказалось, наследственный гемохроматоз (НГ) – болезнь совсем не редкая. Так думали раньше, когда проведение популяционно-генетического анализа в современных масштабах было недоступно.

Предположение о генетическом происхождении первичного гемохроматоза нашло подтверждение в 70-х годах прошлого века, когда активно изучался главный комплекс гистосовместимости (МНС), и один за другим открывались антигены лейкоцитарной системы HLA. Ген, который контролирует концентрацию Fe в организме, располагается на коротком плече 6 хромосомы, рядом с локусом А (А3) комплекса HLA. В результате – были получены свидетельства ассоциативной связи между гемохроматозом и генами главной системы гистосовместимости.

Первичный гемохроматоз – всегда наследственный, он появляется в популяции вместе с рождением нового (гомозиготного) его члена, но проявит себя только спустя 2 – 3 десятилетия.

Сейчас достоверно установлено, что распространенность дефектного рецессивного гена (гена гемохроматоза), несущего искаженную информацию об обмене веществ, сопровождающимся усиленным всасыванием железа, не так и мала – до 10% среди всех жителей. Гомозигот по рецессиву в общей популяции получается до 0,3 – 0,45%, поэтому частота наследственного варианта, обусловленного монозиготным носительством, колеблется в этих же пределах (0,3 – 0,45%). Это значит, что в Европе приблизительно один человек из трехсот рискует появиться на свет с подобными отклонениями, а 10% всех европейцев, являясь носителями гена гемохроматоза (гетерозиготы), не могут быть уверены, что эта патология их самих или их детей никогда не коснется. Клинически выраженные формы поражения печеночной паренхимы (гемохроматоз печени), связанные с врожденным дефектом гена, появляются в популяции с частотой 2 случая на 1000 человек.

Не стоит особо расслабляться и гетерозиготам. Хотя вероятность развития перенасыщения Fe чрезвычайно мала (не превышает 4%), присутствие гена гемохроматоза не столь безобидно, как кажется. У носителей также могут отмечаться признаки, свидетельствующие об ускоренном всасывании и повышенной концентрации железа в организме. Это происходит, если гетерозиготный носитель приобрел другую патологию, сопровождающуюся нарушением обмена железа, или поражением печеночной паренхимы, например, гепатит С (клиника будет не столь яркой, однако перегрузка железом даст о себе знать) и злоупотребление алкогольными напитками.

Наследственный гемохроматоз до недавнего времени воспринимался в качестве простой моногенной патологии, однако сейчас все изменилось и ПГХ стали разделять в зависимости от генного дефекта и симптомов. Обозначены четыре разновидности первичного гемохроматоза:

  • I тип – самый распространенный (до 95%) аутосомно-рецессивный (классический), HFE-ассоциированный, обусловленный дефектом гена HFE (точечная мутация – С282У);
  • II тип – (ювенильный);
  • III тип – HFE-неассоциированный (мутация в трансферриновом рецепторе 2 типа);
  • IV тип – аутосомно-доминантный ГХ.

Основой развития первичного врожденного гемохроматоза служат мутации гена HFE, которые нарушают захват Fe энтероцитами (клетки 12-перстной кишки) при непосредственном участии трансферрина, в результате чего поступает искаженная информация о том, что содержание железа в организме упало ниже допустимого. На этот сигнал, энтероциты отвечают активной продукцией связывающего железо протеина – DCT-1, усиливая тем самым захват железа и накопление его в избыточных количествах внутри клетки.

Приобретенный вариант

Вторичный гемохроматоз или генерализованный гемосидероз – приобретенный гемохроматоз, он формируется на фоне какого-то уже существующего заболевания, например, неэффективного эритропоэза (мегалобластная анемия, рефрактерная анемия при миелодиспластическом синдроме), гемолитической анемии, хронического поражения печеночной паренхимы, насыщенной ферротерапии (применение лекарств, содержащих железо, в излишних дозах) и даже неумеренного потребления Fe с продуктами питания. Причиной ВГХ в подобных случаях выступает приобретенное истощение ферментных систем, которые принимают участие в обмене Fe.

гемохроматоз печени

Вторичным гемохроматозом считают парентеральную перегрузку железом при трансфузиях эритроцитарной массы и Fe с декстраном (пострансфузионный ГХ). Например, пациенты с апластической анемией, получающие большое количество эрмассы так или иначе перегружаются этим химическим элементом, то есть, парентеральная форма всегда имеет ятрогенные корни. И врачи знают, если больному (без потери крови) жизненно необходимо многократное введение донорских эритроцитов, то следует позаботиться о профилактике вторичного гемохроматоза, которая заключается в назначении препаратов, способных связывать излишки железа и образовывать с ними хелатные соединения.

Кроме посттрансфузионного гемохроматоза, выделены и другие формы этой вторичной патологии:

  • Алиментарный ГХ – он развивается вслед за циррозом печени, обусловленным неумеренным потреблением алкогольных напитков;
  • Метаболический – этот вариант формируется по причине нарушений обменных процессов, в которых задействовано железо (промежуточная талассемия, некоторые вирусные гепатиты, злокачественные опухоли);
  • Смешанный (большая бета-талассемия, анемический синдромы, возникающие на почве нарушения эритропоэза);
  • Неонатальный – перегрузка железом у детей, пребывающих в периоде новорожденности. Патология проявляет себя в первые дни жизни, характеризуется задержкой внутриутробного развития и печеночной недостаточностью, стремительно прогрессируя, обрывает жизнь малыша в течение нескольких дней.

Что же происходит, когда начинается активное всасывание Fe

Европейцы потребляют ≈ 1 – 20 мг Fe, которое поступает (в виде соединений) с продуктами питания. За 24 часа через ЖКТ в организм поступает 1- 2 мг элемента и столько же покидает его. У пациентов, недополучающих железо, имеющих наследственный гемохроматоз либо страдающих патологией, которая протекает с нарушением эритропоэза, количество всасываемого Fe возрастает ≈ в 3 раза. Процесс всасывания – очень активный и осуществляется он в тонком кишечнике (верхний отдел):


Однако все описанные выше процессы идут именно так, если в организме с обменом железа все в порядке. Но при гемохроматозе происходит излишнее накопление железа, и оно перестает помещаться в ферритиновую форму. Молекулы железосодержащего белка начинают распадаться, образуя гемосидерин, содержание которого при ГХ, естественно, повышается, поэтому гемохроматоз нередко называют гемосидерозом.

Тяжеловато приходится при перегрузке железом и транспортному протеину, ведь он вынужден забирать не 1/3 железа, а больше, доходя до полного насыщения. Однако и это не помогает, поскольку железо все равно остается и тогда оно начинает передвигаться самостоятельно (без трансферрина) в форме различных соединений с низкомолекулярными хелаторами, то есть, ловушками для Fe. Подобная форма позволяет этому химическому элементу легко проходить внутрь клетки, не зависимо от того, нужен он там или нет. Насыщенная железом клетка не может создавать препятствия для поступления новой порции металла, который, естественно, становится лишним.

Диагностика

Диагностика гемохроматоза не зависит от происхождения патологического процесса, она одинакова для всех вариантов болезни.

Заподозрить излишнее накопление железа можно, опираясь на жалобы и клинические симптомы. О том, что у человека мужского пола, возможно, развивается наследственный гемохроматоз, можно судить по таким признакам, как увеличение печени, астения, артралгии, изменение активности трансфераз (АлТ, АсТ), правда, их показатели очень редко имеет значительные отклонения от нормы при манифестных вариантах ПГХ, даже если имеются все симптомы цирроза печени. На первом этапе диагностического поиска врач отправляет пациента на ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), параллельно назначает лабораторные анализы:

  • Генетическое тестирование – определение точечных мутаций, характерных для врожденного варианта (С282У и H63D) в гене гемохроматоза;
  • Сывороточное железо;
  • Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) или процент насыщения трансферрина железом – этот анализ показывает, сколько транспортного протеина, занятого переносом Fe, содержится в сыворотке крови (в норме – ок. 30%);
  • Ферритин в сыворотке крови (оценка запасов Fe во всем организме).

И коль все проведенные анализы указывают на развитие ГХ, то нелишней будет биопсия печени, которая способна окончательно развеять сомнения в отношении диагноза. На начальном этапе у больных молодого возраста избыточные накопления Fe будут заметны только в клетках печеночной паренхимы (гепатоцитах) и перипортальной области. У людей же пожилого возраста отложения заметны и в гепатоцитах, и в клетках Купфера, и в клетках желчных протоков. Цирроз печени при ГХ – мелкоузловой (микронодулярный).

Взяв за основу изменения в печени и обнаружив разрастание соединительной ткани (цирроз), следует провести дифференциальную диагностику. В этом опять-таки поможет гистологическое исследование (биопсия), ведь замещение печеночной паренхимы соединительной тканью при гепатитах или злоупотреблении алкоголем будет иметь несколько иные признаки.

Гепатоцеллюлярную карциному на фоне гемохроматоза можно заподозрить, если состояние пациента за последнее время заметно ухудшилось, печень сильно увеличилась, повысился уровень опухолевого маркера – α-фетопротеина.

Лечение, профилактика, прогноз

Лечение начинают с пересмотра диеты. Все продукты, которые содержат железо, должны быть исключены из рациона. Из медикаментозных средств главным считают дефероксамин , который образует комплекс с Fe и помогает этому элементу покинуть организм. Эффективны при ГХ кровопускания, они уменьшают размеры печени и селезенки, пигментацию, улучшают показатели печеночных ферментов, в отдельных случаях облегчают терапию сахарного диабета. Нередко одновременно проводится экстракорпоральное лечение (гемосорбция, плазмаферез), которое также помогает удалить излишки железа из организма.

Разумеется, при лечении основной патологии (гемохроматоз) не обходят стороной и симптоматическую терапию, ведь у многих пациентов успевают произойти изменения в печени, сердце и других органах. В иных случаях симптоматическое лечение оказывается довольно серьезным, например, пересадка печени при циррозе или эндопротезирование патологически измененных суставов (артропластика).

Профилактика гемохроматоза заключается в ранней диагностике болезни, которая состоит не только в определении уровня самого элемента (Fe), ферритина, трансферрина, но и в проведении генетического анализа (обследование близких родственников пациента), который имеет высокую значимость при бессимптомном течении у людей молодого возраста.

Прогноз при ГХ, в принципе, неплохой, если процесс не затронул нежную печеночную паренхиму, не сформировав цирроз печени. В таком случае гемохроматоз не влияет на продолжительность жизни, в остальных – все зависит от степени поражения печени и продолжительности перегрузки железом во времени. Чаще всего больные гемохроматозом погибают от диабетической и печеночной комы, сердечной недостаточности, пищеводного либо желудочного кровотечения, причиной которого стало варикозное расширение венозных сосудов, первичного рака печени. Однако ранняя диагностика и своевременная терапия ГХ вполне способны предупредить страшные последствия.

Видео: лекция по гемохроматозу