Болезнь Бирмера (Аддисона-Бирмера, злокачественная анемия) - история изучения, причины. Пернициозная анемия (Болезнь Аддисона-Бирмера, В12-дефицитная анемия) Для анемии аддисона бирмера справедливо

– нарушение красного ростка кроветворения, обусловленное недостатком в организме цианокобаламина (витамина В12). При В12-дефицитной анемии развивается циркуляторно-гипоксический (бледность, тахикардия, одышка), гастроэнтерологический (глоссит, стоматит, гепатомегалия, гастроэнтероколит) и неврологический синдромы (нарушение чувствительности, полиневриты, атаксия). Подтверждение пернициозной анемии производится по результатам лабораторных исследований (клинического и биохимического анализа крови, пунктата костного мозга). Лечение пернициозной анемии включает сбалансированную диету, внутримышечное введение цианокобаламина.

МКБ-10

D51.0 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора

Общие сведения

Пернициозная анемия – разновидность мегалобластной дефицитной анемии, развивающаяся при недостаточном эндогенном поступлении или усвоении в организме витамина В12. «Пернициозная» в переводе с латинского означает «опасная, гибельная»; в отечественной традиции такая анемия раньше называлась «злокачественным малокровием». В современной гематологии синонимами пернициозной анемии также служат В12-дефицитная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера. Заболевание чаще возникает у лиц старше 40-50 лет, несколько чаще у женщин. Распространенность пернициозной анемии составляет 1%; вместе с тем, дефицитом витамина В12 страдает около 10% пожилых людей в возрасте старше 70 лет.

Причины пернициозной анемии

Ежесуточная потребность человека в витамине B12 равняется 1-5 мкг. Она удовлетворяется за счет поступления витамина с пищей (мясом, кисломолочными продуктами). В желудке под действием ферментов витамин В12 отделяется от пищевого белка, однако для усвоения и всасывания в кровь он должен соединиться с гликопротеином (фактором Касла) или другими связывающими факторами. Всасывание цианокобаламина в кровоток происходит в средней и нижней части подвздошной кишки. Последующий транспорт витамина В12 к тканям и гемопоэтическим клеткам осуществляется белками плазмы крови - транскобаламинами 1, 2, 3.

Развитие В12-дефицитной анемии может быть связано с двумя группами факторов: алиментарными и эндогенными. Алиментарные причины обусловлены недостаточным поступлением витамина В12 с пищей. Это может происходить при голодании, вегетарианстве и диетах с исключением животного белка.

Под эндогенными причинами подразумевается нарушение усвоения цианокобаламина вследствие дефицита внутреннего фактора Касла при его достаточном поступлении из вне. Такой механизм развития пернициозной анемии встречается при атрофическом гастрите , состоянии после гастрэктомии , образовании антител к внутреннему фактору Касла или париетальным клеткам желудка, врожденном отсутствии фактора.

Нарушение абсорбции цианокобаламина в кишечнике может отмечаться при энтерите , хроническом панкреатите , целиакии , болезни Крона , дивертикулах тонкого кишечника, опухолях тощей кишки (карциноме, лимфоме). Повышенное расходование цианокобаламина может быть связано с гельминтозами , в частности, дифиллоботриозом . Существуют генетические формы пернициозной анемии.

Всасывание витамина В12 нарушено у пациентов, перенесших резекцию тонкой кишки с наложением желудочно-кишечного анастомоза . Пернициозная анемия может быть ассоциирована с хроническим алкоголизмом , применением некоторых лекарственных средств (колхицина, неомицина, пероральных контрацептивов и др.). Поскольку в печени содержится достаточный резерв цианкобаламина (2,0-5,0 мг), пернициозная анемия развивается, как правило, только лишь спустя 4-6 лет после нарушения поступления или усвоения витамина В12.

В условиях недостаточности витамина В12 возникает дефицит его коферментных форм – метилкобаламина (участвует в нормальном протекании процессов эритропоэза) и 5-дезоксиаденозилкобаламина (участвует в метаболических процессах, протекающих в ЦНС и периферической нервной системе). Недостаток метилкобаламина нарушает синтез незаменимых аминокислот и нуклеиновых кислот, что приводит к расстройству образования и созревания эритроцитов (мегалобластному типу кроветворения). Они принимают форму мегалобластов и мегалоцитов, которые не выполняют кислородтранспортную функцию и быстро разрушаются. В связи с этим количество эритроцитов в периферической крови существенно сокращается, что приводит к развитию анемического синдрома.

С другой стороны, при дефиците кофермента 5-дезоксиаденозилкобаламина нарушается обмен жирных кислот, в результате чего накапливаются токсичные метилмалоновая и пропионовая кислоты, оказывающие непосредственное повреждающее действие на нейроны головного и спинного мозга. Кроме этого, нарушается синтез миелина, что сопровождается дегенерацией миелинового слоя нервных волокон – этим обусловлено поражение нервной системы при пернициозной анемии.

Симптомы пернициозной анемии

Тяжесть течения пернициозной анемии определяется выраженностью циркуляторно-гипоксического (анемического), гастроэнтерологического, неврологического и гематологического синдромов. Признаки анемического синдрома неспецифичны и являются отражением нарушения кислородтранспортной функции эритроцитов. Они представлены слабостью, снижением выносливости, тахикардией и ощущением сердцебиения, головокружением и одышкой при движении, субфебрилитетом. При аускультации сердца может выслушиваться шум «волчка» или систолические (анемические) шумы. Внешне отмечается бледность кожи с субиктеричным оттенком, одутловатость лица. Длительный «стаж» пернициозной анемии может приводить к развитию миокардиодистрофии и сердечной недостаточности .

Гастроэнтерологическими проявлениями В12-дефицитной анемии служат пониженный аппетит, неустойчивость стула, гепатомегалия (жировая дистрофия печени). Классический симптом, выявляемый при пернициозной анемии – «лакированный» язык малинового цвета. Характерны явления ангулярного стоматита и глоссита , жжение и болевые ощущения в языке. При проведении гастроскопии обнаруживаются атрофические изменения слизистой желудка, которые подтверждаются эндоскопической биопсией . Желудочная секреция резко снижается.

Неврологические проявления пернициозной анемии обусловлены поражением нейронов и проводящих путей. Больные указывают на онемение и скованность конечностей, мышечную слабость, нарушение походки. Возможно недержание мочи и кала, возникновение стойкого парапареза нижних конечностей. Осмотр невролога выявляет нарушение чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной), повышение сухожильных рефлексов, симптомы Ромберга и Бабинского, признаки периферической полиневропатии и фуникулярного миелоза . При В12-дефицитной анемии могут развиваться психические нарушения – бессонница , депрессия , психозы, галлюцинации, деменция .

Диагностика пернициозной анемии

С целью восполнения дефицита цианокобаламина назначаются внутримышечные инъекции витамина В12. Требуется коррекция состояний, приведших к В12-дефицитной анемии (дегельминтизация, прием ферментных препаратов, хирургическое лечение), а при алиментарном характере заболевания - диета с повышенным содержанием животного белка. При нарушении выработки внутреннего фактора Касла назначаются глюкокортикоиды. К гемотрансфузиям прибегают только при анемии тяжелой степени или признаках анемической комы.

На фоне терапии пернициозной анемии показатели крови обычно нормализуются через 1,5-2 месяца. Дольше всего (до 6 мес.) сохраняются неврологические проявления, а при поздно начатом лечении они становятся необратимыми.

Профилактика пернициозной анемии

Первым шагом на пути предотвращения пернициозной анемии должно стать полноценное питание, обеспечивающее достаточное поступление в организм витамина В12 (употребление мяса, яиц, печени, рыбы, молочных продуктов, сои). Необходима своевременная терапия патологий ЖКТ, нарушающих усвоение витамина. После хирургических вмешательств (резекции желудка или кишечника) необходимо проведение поддерживающих курсов витаминотерапии.

Больные с В12-дефицитной анемией входят в группу риска по развитию диффузного токсического зоба и микседемы , а также рака желудка, поэтому нуждаются в наблюдении эндокринолога и гастроэнтеролога.

Болезнь Бирмера (Аддиссона-Бирмера ) или «злокачественная анемия» наиболее частая и лучше изученная форма дефицита витамина В12.
История болезни начинается описанием Аддиссоном (1885) «генуинной» у хорошо питающихся лиц; о желудочных дегенеративных поражениях высказывал предположение Флинт (1860), что, в дальнейшем было подтверждено Fenwick (1870) на секционном материале, в то время как бескислотность, доказанная Cohn и Mehring уже в 1886 г. лишь спустя несколько десятков лет была признана в качестве обязательного симптома болезни.

Бирмеру мы обязаны анатомоклиническим описанием «злокачественной анемии » (1868-1872), хотя большинство рассмотренных им случаев видимо в действительности, составляли виды анемии за счет недостатка фолиевой кислоты (Castle, 1970).

Описание мегалобласта Эрлихом в 1908 г. заложило основу морфологического диагноза, увенчавшегося в дальнейшем практикой костномозговых пункций.
Начало патофизиологического этапа отмечено успешным применением пероральной гепатотерапии (Minot и Murphy), после чего, постепенно, путем очистки печеночных экстрактов, удалось выделить витамин В12 и синтезировать его. В 1938 г. Castle доказал роль внутреннего фактора в патогенезе этого заболевания. На последующих этапах были достигнуты большие успехи в изучении метаболизма витамина В12 и его взаимосвязь с другими метаболическими процессами, к тому же был приведен ряд аргументов, в пользу высказывания об аутоиммунном патогенезе с описанием нескольких генетических болезней, касающихся ферментов, которые зависят от витамина В12.

На основе современных знаний болезнь Бирмера можно определить как болезненное состояние, характеризующееся изменениями мегалобластического вида клеток периферической крови и костного мозга и дегенеративными поражениями слизистых оболочек пищеварительного тракта и нервной системы в связи с недостаточным поглощением витамина В12 по причине отсутствия внутреннего фактора, что, видимо создается каким-то аутоиммунным механизмом на наследственном фоне.

Частота заболевания значительно колеблется в зависимости от географической области при этом болезнь чаще в странах, населенных «северными расами» (Голландия, Скандинавский полуостров, Англия, США, Канада), чем на востоке и юге Европы и совсем редко встречается на Дальнем Востоке и среди негроз (Gummert). Более высокий показатель частоты у женского пола (5:2) не подтвержден всеми авторами.

По возрастным группам наиболее высокий показатель приходится на группу 45-55 лет, однако процент заболевших растет неуклонно в последующих группах.

Экономические и трудовые (профессиональные) условия не оказывают существенного влияния на показатель частоты этого заболевания «эндогенного детерминизма» (в отличие от мегалобластической анемии за счет недостатка фолиевой кислоты).

В болезни Бирмера роль строения и наследственности была выявлена при описании первых случаев (Аддисон). В дальнейшем высказывалось предположение о взаимосвязи с определенными соматическими, нервными или эндокринными строениями, была отмечена частота отдельных соматических черт (широкое лицо, отдаленные глаза, белесный цвет волос, раннее появление седины и пр.), которые, в, настоящее время, не считаются показательными.
Более важным представляется рост частоты полностью развившегося заболевания или его частичного проявления в семье больного.

По материалам Вернера (цит. Бегеманном), проводившего исследования в ряде семей страдающих, у 9% обследованных были отмечены иные явные случаи заболевания, а в 15% - частичные проявления [скрытые или исходные признаки болезни]. Среди близких родственников больного наиболее часто наблюдались заниженность или отсутствие кислотности (19%), желудочно-кишечные расстройства (33%), холе-цистопатия (15%) (реже - 8%-изменения языка), парестезия (25%) (в некоторых семьях наблюдалось развитие заболевания в сопровождении невропатии); из числа гематологических сдвигов отмечены мокроцитоз, овалицотоз, гиперсегментирование (примерно в 23% случаев).

Болезнь Бирмера описана и у одножелточных близнецов (Arbo и Mohr).
Другими аргументами , выступающими за генетический детерминизм болезни являются значительная частота антител против пристеночных клеток и сокращение ВФ у родственников больного (Ардеман и сотр.), также возможно, существенно увеличенная частота кровяной группы А (II) у страдающих бирмеровской анемией. К тому же выявлены (Асталди и сотр.,) количественные и качественныз изменения хромосом (непостоянные, нехарактерные).

По одному из предложенных генетических объяснений болезнь передается посредством гена, вовлеченного в процесс образования внутреннего фактора, при этом дефицит передается доминантным способом, но с небольшой проницаемостью; гомозитотное состояние видимо обусловливает ювенильную форму заболевания (при врожденном отсутствии внутреннего фактора), в то время как для проявления болезни в гетерозиготных условиях (обычной у взрослых) предполагается необходимым образование, во времени, атрофических поражений слизистой оболочки желудка (под воздействием каких-то эпигенетических факторов).

Вероятность наличия полигенетического механизма подсказывается относительно большой частотой случаев «конституционной гипохромной анемии» (с заниженным выделением желудочного сока, воспалением слизистой оболочки языка и пр.) среди родственников больного.

Второй основной вопрос патогенеза болезни Бирмера связан с нали чием аутоиммунных антител у большинства больных.

В сыворотке примерно 40% страдающих имеются антитела против ВФ , в то время как у примерно 90% - антитела против пристеночных клеток. Последние (примерно в размере 30% случаев) выявляются и при других заболеваниях аутоиммунного патогенеза, таких как тиреоз Хашимото, тиреотоксикоз, генуинная недостаточность надпочечной железы (Ирвине и сотр.). С другой стороны у 40-50% страдающих отмечается наличие противощитовидных антител.

Однако антитела против пристеночных клеток встречаются и при простом атрофическом гастрите (60%) или даже у лиц, страдающих невыявимыми заболеваниями (5-8%), особенно у женщин старше 60 лет (Ирвине и сотр.). Поставлен вопрос о том, не составляет ли развитие этих аутоантител вторичное явление изменению антител клеточных структур.

Антитела против внутреннего фактора находятся в разной пропорции в слюне и желудочном соке страдающих бирмеровской болезнью; их роль в сокращении поглощения витамина В1а доказана. Что касается роли антител против пристеночных клеток в патогенезе поражения слизистой оболочки желудка вопрос остается еще невыясненным (участвуют иммунологические механизмы гуморального и клеточного видов в обстановке разных эндо- и экзогенных факторов).

С диагностической точки зрения в случае мегалобластической анемии присутствие антител против пристеночных клеток указывает, с большой вероятностью, на наличие болезни Бирмера, в то время как выявление антител против внутреннего фактора свидетельствует о развитии этого заболевания почти с достоверностью (Williams).

Другим аргументом в пользу аутоиммунного патогенеза болезни Бирмера служит способность глюкокортикостероидов обусловливать (временно) регрессию поражений слизистой желудка и понижение коэффициента антител против внутреннего фактора (Robro и сотр.).

На сонове этих аргументов , выступающих, с одной стороны, за наследственный характер болезни, а с другой, за аутоиммунный фактор патогенеза в настоящее время многие авторы склонны рассматривать болезнь Бирмера как результат генетического недостатка, вызывающего иммунологическое нарушение, которое заключается в низкой иммуной переносимости в отношении клеток желудочного эпителия (и других клеток одинакового эмбриологического происхождения), в связи с чем проявляются аутоантитела (под воздействием добавочных факторов).

Болезнь Аддисона-Бирмера - это хроническое заболевание, характеризующееся прогрессирующим малокровием, поражением нервной системы и желудочной ахилией .

Болезни Аддисона-Бирмера является результатом нарушения кроветворной функции костного мозга из-за дефицита витамина В12 в организме. В некоторых случаях заболевание развивается по причине недостатка фолиевой кислоты.

Болезнь Аддисона-Бирмера - cимптомы

Начало болезни Аддисона-Бирмера сопровождается быстрой утомляемостью, слабостью, одышкой и сердцебиением при движении, головокружением. На фоне симптомов анемии нередко отмечаются диспептические явления: жжение в кончике языка, тошнота, отрыжка, понос, в некоторых случаях наблюдаются нарушения со стороны нервной системы (шаткость походки, похолодание конечностей, парестезии).

У больных болезнью Аддисона-Бирмера отмечается бледность кожи с лимонно-желтым оттенком. Истощение не наблюдается, в некоторых случаях повышено питание. Отмечается отечность в области стоп, лицо одутловатое.

Со стороны пищеварительного тракта наблюдаются некоторые изменения. Язык, как правило, ярко-красного цвета, с трещинами. Исследования желудочного сока позволяет выявить ахилию.

При пальпации обнаруживается увеличение селезенки и печени. В области сердца возможны боли. Длительное течение заболевания может привести к жировой дистрофии сердца.

Изменения в деятельности нервной системы характеризуются поражением боковых и задних столбов спинного мозга – фуникулярный миелоз. Он проявляется понижением сухожильных рефлексов, парестезиями, нарушениями болевой и глубокой чувствительности с расстройством функции тазовых органов.

Диагностика болезни Аддисона-Бирмера

Диагностика заболевания заключается в выявлении в крови крупных эритроцитов (мегалоцитов), эритроцитов и мегалобластов с остатками ядер. За счет преобладания мегабластов гиперплазирован пунктат костного мозга.

Болезнь Аддисона-Бирмера - лечение

В лечении болезни Аддисона-Бирмера наибольший эффект приносит применение витамина В12. Уже через сутки после первой инъекции наступает улучшение. Препарат инъецируется внутримышечно. Благоприятных результатов можно достичь и путем приема витамина В12 внутрь в сочетании с гастромукопротеином (бифактон, биопар, муковит).

Симптомы анемии (болезни) Аддисона-Бирмера

Клиника

Анемией Аддисона - Бирмера болеют чаще всего женщины в возрасте 50-60 лет. Заболевание начинается медленно и исподволь. Больные жалуются на слабость, быструю утомляемость, головокружение, головную боль, сердцебиение и одышку при движениях. У некоторых больных в клинической картине доминируют диспепсические явления (отрыжка, тошнота, жжение в кончике языка, понос), реже нарушения со стороны нервной системы (парестезии, похолодание конечностей, шаткость походки).

Объективно бледность кожи (с лимонным оттенком), небольшая желтушность склер, одутловатость лица, иногда отечность голеней и стоп и почти закономерно - болезненность грудины при поколачивании.

Питание больных сохранено вследствие снижения жирового обмена. Температура, обычно субфебрильная, во время рецидива повышается до 38-39°С.

Характерны изменения со стороны пищеварительного аппарата. Края и кончик языка обычно ярко-красного цвета с наличием трещин и афтозных изменений (глоссит). Позже сосочки языка атрофируются, в связи с чем он становится гладким, "лакированным". Вследствие атрофии слизистой оболочки желудка развивается ахилия и в связи с нею - диспепсические явления (реже понос). У половины больных наблюдается увеличение печени, а у пятой части - увеличение селезенки.

Изменения со стороны сердечнососудистой системы проявляются тахикардией, гипотонией, увеличением сердца, глухостью тонов, систолическим шумом над верхушкой и над легочной артерией, "шумом волчка" над яремными венами, а в тяжелых случаях - недостаточностью кровообращения. В результате дистрофических изменений в миокарде на ЭКГ определяется низкий вольтаж зубцов и удлинение желудочкового комплекса; зубцы Т во всех отведениях снижаются или становятся отрицательными.

Изменения со стороны нервной системы возникают примерно в 50% случаев и характеризуются поражением задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), проявляющимся парестезиями, снижением сухожильных рефлексов, нарушением глубокой и болевой чувствительности, а в тяжелых случаях - параплегией и расстройством функции тазовых органов.

Со стороны крови - высокий цветовой показатель (до 1,2-1,3). Это объясняется тем, что количество эритроцитов снижается в большей степени, чем содержание гемоглобина. При качественном анализе мазка крови выявляется выраженный макроанизоцитоз с наличием мегалоцитов и даже единичных мегалобластов, а также резкий пойкилоцитоз. Нередко встречаются эритроциты с остатками ядер - в виде колец Кебота и телец Жолли. Со стороны белой крови - лейкопения с гиперсегментацией ядер нейтрофилов (до 6-8 сегментов вместо 3). Постоянным признаком бирмеровской анемии является также тромбоцитопения. Количество билирубина в крови обычно повышено в связи с усиленным гемолизом мегалобластов и мегалоцитов, осмотическая стойкость которых снижена.

Во-вторых, у больных имеются циркулирующие аутоантитела: у 90% - к обкладочным клеткам желудка, у 60% - к внутреннему фактору Касла . Антитела к обкладочным клеткам выявляют также у каждого второго больного атрофическим гастритом без нарушения всасывания витамина В12 и у 10-15% случайно отобранных больных, но у них, как правило, нет антител к внутреннему фактору Касла.

В-третьих, родственники людей с болезнью Аддисона-Бирмера чаще страдают этим заболеванием, и даже у тех из них, у кого нет анемии, можно обнаружить антитела к внутреннему фактору Касла.

Клиническая картина складывается преимущественно из признаков дефицита витамина В12 (см. " Дефицит витамина B12: общие сведения "). Заболевание начинается постепенно и прогрессирует медленно. При лабораторном обследовании выявляют гипергастринемию и абсолютную ахлоргидрию (соляная кислота не вырабатывается даже в ответ на введение пентагастрина), а также изменения картины крови и других лабораторных показателей (см. " Мегалобластные анемии: диагностика ").

Заместительная терапия полностью и навсегда устраняет у этих больных нарушения, вызванные дефицитом витамина В12, за исключением тех случаев, когда необратимые изменения в нервной ткани возникли до лечения. Однако больные чрезвычайно предрасположены к аденоматозным полипам желудка и примерно вдвое чаще болеют раком желудка . Им показано наблюдение, включающее регулярное проведение гваяковой пробы, а при необходимости - и дополнительных исследований.