Ренин ангиотензин альдостероновая система. Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Ещё в конце ХІХ века стало известно, что почки принимают активное участие в регуляции артериального давления. Они вырабатывают фермент – ренин, который с ангиотензином и альдостероном составляет РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновую систему). Они влияют на водно-солевой обмен, артериальное давление (именно поэтому различные патологии почек сопровождаются ) и выполняют другие функции.

Что такое ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Казалось бы, ренин – фермент, вырабатываемый почками, ангиотензиноген – гликопротеид, синтезируемый печенью, а альдостерон вообще гормон надпочечников – что между ними общего. Тем не менее, они составляют единую систему, которая запускается выработкой ренина в юкстагломерулярных клетках почек.

Существует несколько механизмов стимуляции синтеза фермента:

1. Макулярный. Он срабатывает, если снижается поступление ионов натрия в дистальном извитом канальце.
2. Внутрипочечный барорецепторный. Юкстагломерулярные клетки являются барорецепторами, они воспринимают растяжение стенок артериол, соответственно реагируют на снижение давления выработкой ренина.
3. Симпатический. Юкстагломерулярные клетки иннервируются симпатической нервной системой, и как только к ним поступает сигнал, они тут же начинают синтезировать фермент, способствующий повышению давления. Именно поэтому при стрессах, психо-эмоциональных нагрузках возникает артериальная гипертензия.

Затем ренин поступает в кровь. Там он воздействует на гликопротеин ангиотензиноген, вырабатываемый печенью. Таким образом, ангиотензиноген превращается в ангиотензин І. Под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) отщепляется дипептид у ангиотензина І, и он становится самым мощным сосудосуживающим средством – ангиотензином ІІ. Кроме того, что он вызывает спазм гладкой мускулатуры, тормозит выработку брадикинина, он стимулирует синтез альдостерона. Этот гормон, вырабатываемый надпочечниками:

• удерживает ионы натрия и воду;
• выводит калий;
• усиливает синтез АТФ-азы воздействуя на ДНК.

Как только нормализуется концентрация натрия в крови, прекращается выработка ренина. Все продукты реакций распадаются, давление нормализуется, и начинают синтезироваться вазодилататоры:

• брадикинин;
• каллидин.

Стимулироваться работа ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может из-за различных патологий. Например, при стенозе почечной артерии запускается РААС. Из-за того, что вырабатывается эффективнейший вазоконстриктор ангиотензин ІІ, возникает спазм сосудов. А это приводит к неоправданной гипертонии. Давление значительно повышается, соответственно нарушается микроциркуляция крови. К органам приносится меньшее количество питательных веществ, жизненно необходимых микроэлементов и кислорода (без него клетки мозга начинают отмирать через 5 минут).

Функции РААС

Как только в дистальных канальцах почек понижается концентрация ионов натрия, на юкстагломерулярные клетки подаётся сигнал от симпатической нервной системы, барорецепторы реагируют на расширение стенки артериол, тут же включается ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Все реакции происходят практически мгновенно, но даже за столь незначительное время РААС справляется со своими функциями:

• поддерживает кислотно-щелочной баланс;
• регулирует водно-солевой обмен;
• влияет на восстановление объёма крови;
• усиливает скорость клубочковой фильтрации.

На протекание химических реакций влияет кислотно-щелочной баланс. В организме он поддерживается благодаря работе почек, буферных систем и лёгких. Если в крови понижается концентрация натрия, запускается РААС. Под влиянием альдостерона ионы возвращаются в кровь и соединяются с анионами, тем самым создают щелочную среду. Из организма выводятся кислоты в виде аммонийных солей (мочевины). Этот процесс способствует сохранению в организме необходимых минералов (натрия, калия, магния) и выведению токсинов.

Как только под влиянием РААС в крови из-за увеличения солей повышается осмотическое давление, стимулируется выработка вазопрессина, оказывается влияние на синтез альдостерона.

1. При понижении концентрации хлорида натрия под воздействием гормонов удерживается в организме натрий и выводится вода. Так в организме сохраняется необходимое количество солей.
2. Как только концентрация хлорида натрия повысилась, перестаёт работать РААС. В почечных клубочках происходит выведение избытка солей из организма.

Таким образом регулируется водно-солевой обмен и тем самым поддерживается:

• необходимый объём крови;
• нормальная концентрация натрия.

Кроме вазопрессина и альдостерона регуляцию водно-солевого баланса осуществляет и ангиотензин. Когда количество воды в крови снижается, он сужает стенки сосудов, чтобы временно поддержать нормальное артериальное давление (если объём крови недостаточный, возникает гипотензия) и обеспечить все органы необходимыми веществами. Также он влияет на центр жажды, расположенный в 3 желудочке головного мозга, из-за чего начинает хотеться пить. Как только в организм поступает необходимая жидкость и соли, перестаёт вырабатываться ренин. На этом работа РААС временно прекращается.

Если в организме произошёл сбой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, из-за:

• стеноза почечной артерии;
• и др. патологий.

Это приведёт к тому, что будет постоянно повышенное давление.

Кроме того, ангиотензин ІІ оказывает прямое воздействие на центральную нервную систему, возникает импульс, который буквально даёт команду гладкой мускулатуре сократиться. Сжимаются стенки сосудов, учащается сердцебиение, поднимается артериальное давление.

Изучение механизма действия РААС привело к тому, что были изобретены эффективные :

• блокаторы рецепторов к ангиотензину;
• ингибиторы АПФ.

Все эти медикаменты влияют на отдельные элементы цепочки выработки ренина, превращения ангиотензина, синтеза альдостерона. Естественно, они негативно влияют на работу системы и способствуют понижению артериального давления.

Вывод

РААС принимает активное участие в водно-солевом обмене, поддержании нормального давления и кислотно-щелочного баланса в крови. За считанные доли секунд вырабатывается ренин, ангиотензин и альдостерон, которые регулируют постоянный объём крови и необходимую концентрацию воды и солей. Однако и эта система может давать сбои, возникающие из-за болезней почек, надпочечников, а это приводит к патологическому повышению давления. Вот поэтому при гипертензии обязательно необходима консультация уролога, нефролога.

Общий видеообзор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы:

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система является комплексом ферментов и гормонов, которые поддерживают гомеостаз. Регулирует равновесие соли и воды в организме и уровень артериального давления.

Механизм работы

Физиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы берет начало на границе коркового и где имеются юкстагломерулярные клетки, вырабатывающие пептидазу (фермент) - ренин.

Ренин является гормоном и начальным звеном РААС.

Ситуации, при которых ренин выделяется в кровь

Существует несколько состояний, при которых идет попадание гормона в кровеносное русло:

1. Уменьшение кровотока в ткани почек - при воспалительных процессах (гломерулонефрит др.), при диабетической нефропатии, опухолях почек.
2. Снижение (при кровотечении, многократной рвоте, поносах, ожогах).
3. Падение уровня артериального давления. В артериях почек имеются барорецепторы, которые реагируют на изменение системного давления.
4. Изменение концентрации ионов натрия. В организме человека имеются скопления клеток, которые отвечают на изменение ионного состава крови стимуляцией выработки ренина. Соль теряется при обильном потоотделении, а также при рвоте.
5. Стрессы, психоэмоциональные нагрузки. почки иннервируется симпатическими нервами, которые активируются при негативных психологических влияниях.

В крови ренин встречается с белком - ангиотензиногеном, который вырабатывается клетками печени и забирает у него фрагмент. Образуется ангиотензин I, который является источником воздействия для ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В итоге получается ангиотензин II, который служит вторым звеном и является мощным вазоконстриктором артериальной системы (суживает сосуды).

Эффекты ангиотензина II

Цель: повысить артериальное давление.

1. Способствует синтезу альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников.
2. Воздействует на центр голода и жажды в головном мозге, вызывая "солевой" аппетит. Поведение человека становится мотивированным на поиск воды и соленой пищи.
3. Влияет на симпатические нервы, способствуя высвобождению норадреналина, который тоже является вазоконстриктором, но менее слабым по действию.
4. Воздействует на сосуды, вызывая их спазм.
5. Участвует в развитии хронической сердечной недостаточности: способствует пролиферации, фиброзу сосудов и миокарда.
6. Снижает
7. Тормозит выработку брадикинина.

Альдостерон - третий компонент, который действует на конечные канальцы почек и способствует выделению из организма ионов калия, магния и обратному всасыванию (реабсорбции) натрия, хлора, воды. Благодаря этому возрастает объем циркулирующей жидкости, поднимаются цифры артериального давления, и усиливается почечный кровоток. Рецепторы к альдостерону имеются не только в почках, но и в сердце, сосудах.

Когда организм достигает гомеостаза, начинают вырабатываться вазодилататоры (вещества, расширяющие сосуды) - брадикинин и каллидин. А компоненты РААС разрушаются в печени.

Схема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Как любая система, РААС может давать сбой. Патофизиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы проявляет при следующих состояниях:

1. Поражение коры надпочечников (инфекция, кровоизлияние и травма). Развивается состояние нехватки альдостерона, и организм начинает терять натрий, хлор и воду, что приводит к уменьшению объема циркулирующей жидкости и снижению артериального давления. Состояние компенсируют введением солевых растворов и стимуляторов рецепторов к альдостерону.
2. Опухоль коры надпочечников приводит к избытку альдостерона, который реализует свои эффекты и повышает давление. Также активизируются процессы деления клеток, возникает гипертрофия и фиброз миокарда, и развивается сердечная недостаточность.
3. Патология печени, когда нарушается разрушение альдостерона и происходит его накопление. Патология лечится блокаторами рецепторов к альдостерону.
4. Воспалительные заболевания почек.

Значение РААС для жизни и медицины

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ее роль в организме:

• принимает активное участие в поддержании нормального показателя артериального давления;
• обеспечивает равновесие воды и солей в организме;
• поддерживает кислотно-основной баланс крови.

Система может давать сбой. Воздействуя на ее компоненты, можно бороться с гипертонической болезнью. Механизм возникновения почечной гипертензии также тесно связан с РААС.

Высокоэффективные группы препаратов, которые синтезированы благодаря изучению РААС

1. "Прилы". АПФ. Ангиотензин I не переходит в ангиотензин II. Нет вазоконстрикции - нет повышения артериального давления. Препараты: Амприлан, Эналаприл, Каптоприл и др. Ингибиторы АПФ значительно улучшают качество жизни больных сахарным диабетом, обеспечивая профилактику почечной недостаточности. Препараты принимают в минимальной дозировке, которая не вызывает снижения давления, а лишь улучшает местный кровоток и клубочковую фильтрацию. Медикаменты незаменимы при почечной недостаточности, хронической болезни сердца и служат одним из средств лечения гипертонической болезни (если нет противопоказаний).
2. "Сартаны". Блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Сосуды не реагируют на него и не сокращаются. Препараты: Лозартан, Эпросартан и др.

Противоположной ренин-ангиотензин-альдостероновой системе является кининовая. Поэтому блокирование РААС приводит к повышению в крови компонентов кининовой системы (брадикинин и др.), что благоприятно влияет на ткани сердца и стенки сосудов. Миокард не испытывает голодания, потому как брадикинин усиливает местный кровоток, стимулирует выработку естественных вазодилататоров в клетках мозгового вещества почек и микроцитах собирательных трубочек - простагландинов Е и И2. Они нейтрализуют прессорное действие ангиотензина II. Сосуды не спазмированы, что обеспечивает адекватное кровоснабжение органов и тканей организма, кровь не задерживается и снижается формирование атеросклеротических бляшек и тромбов. Кинины благоприятно воздействуют на почки, увеличивают диурез (суточное выделение мочи).

Ренин

Ренин - протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдоль афферентных (приносящих) артериол почечного тельца. Секрецию ренина стимулирует падение давления в приносящих артериолах клубочка, вызванное уменьшением АД и снижением концентрации Na + . Секрецию ренина также способствует снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения АД. Секрецию ренина ингибирует Ангиотензин II, высокое АД.

В крови ренин действует на ангиотензиноген.

Ангиотензиноген - α 2 -глобулин, из 400 АК. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связь в молекуле ангиотензиногена, отщепляя от него N-концевой декапептид -ангиотензин I , не имеющий биологической активности.

Под действием антиотензин-превращающего фермента (АПФ) (карбоксидипептидилпептидазы) эдотелиальных клеток, лёгких и плазмы крови, с С-конца ангиотензина I удаляются 2 АК и образуется ангиотензин II (октапептид).

Ангиотензин II

Ангиотензин II функционирует через инозитолтрифосфатную систему клеток клубочковой зоны коры надпочечников и ГМК. Ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Высокие концентрации ангиотензина II вызывают сильное сужение сосудов периферических артерий и повышают АД. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует центр жажды в гипоталамусе и ингибирует секрецию ренина в почках.

Ангиотензин II под действием аминопептидаз гидролизуется в ангиотензин III (гептапептид, с активностью ангиотензина II, но имеющий в 4 раза более низкую концентрацию), который затем гидролизуется ангиотензиназами (протеазы) до АК.

Альдостерон

Альдостерон - активный минералокортикостероид, синтезирующийся клетками клу-бочковой зоны коры надпочечников.

Синтез и секрецию альдостерона стимулируют ангиотензин II , низкая концентрация Na + и высокая концентрацией К + в плазме крови, АКТГ, простагландины. Секрецию альдостерона тормозит низкая концентрация К + .

Рецепторы альдостерона локализованы как в ядре, так и в цитозоле клетки. Альдостерон индуцирует синтез: а) белков-транспортёров Na + , переносящих Na + из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца; б) Na + ,К + -АТФ-азы в) белков-транспортёров К + , переносящих К + из клеток почечного канальца в первичную мочу; г) митохондриальных ферментов ЦТК, в частности цитратсинтазы, стимулирующих образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов.

В результате альдостерон стимулирует реабсорбцию Na + в почках, что вызывает задержку NaCl в организме и повышает осмотическое давление.

Альдостерон стимулирует секрецию К + , NH 4 + в почках, потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах.

3. Схема регуляции водно-солевого обмена Роль системы раас в развитии гипертонической болезни

Гиперпродукция гормонов РААС вызывает повышение объема циркулирующей жидкости, осмотического и артериального давления, и ведет к развитию гипертонической болезни.

Повышение ренина возникает, например, при атеросклерозе почечных артерий, который возникает у пожилых.

Гиперсекреция альдостерона – гиперальдостеронизм , возникает в результате нескольких причин.

Причиной первичного гиперальдостеронизма (синдром Конна ) примерно у 80% больных является аденома надпочечников, в остальных случаях - диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон.

При первичном гиперальдостеронизме избыток альдостерона усиливает реабсорбцию Na + в почечных канальцах, что служит стимулом к секреции АДГ и задержке воды почками. Кроме того, усиливается выведение ионов К + ,Mg 2+ и Н + .

В результате развиваются: 1). гипернатриемия, вызывающая гипертонию, гиперволемию и отёки; 2). гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости; 3). дефицит магния и 4). лёгкий метаболический алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм встречается гораздо чаще, чем первичный. Он может быть связан с сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями почек, а также с опухолями, секретирующие ренин. У больных наблюдают повышенный уровень ренина, ангиотензина II и альдостерона. Клинические симптомы менее выражены, чем при первичном альдостеронизе.

КАЛЬЦИЙ, МАГНИЙ, ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН

Функции кальция в организме:

Внутриклеточный посредник ряда гормонов (инозитолтрифосфатная система);

Участвует в генерации потенциалов действия в нервах и мышцах;

Участвует в свертывании крови;

Запускает мышечное сокращение, фагоцитоз, секрецию гормонов, нейромедиаторов и т.д.;

Участвует в митозе, апоптозе и некробиозе;

Увеличивает проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияет на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов;

Кофермент некоторых ферментов;

Функции магния в организме:

Является коферментом многих ферментов (транскетолаз (ПФШ), глюкозо-6ф дегидрогеназы, 6-фосфоглюконат дегидрогеназы, глюконолактон гидролазы, аденилатциклазы и т.д.);

Неорганический компонент костей и зубов.

Функции фосфата в организме:

Неорганический компонент костей и зубов (гидроксиаппатит);

Входит в состав липидов (фосфолипиды, сфинголипиды);

Входит в состав нуклеотидов (ДНК, РНК, АТФ, ГТФ, ФМН, НАД, НАДФ и т.д.);

Обеспечивает энергетический обмен т.к. образует макроэргические связи (АТФ, креатинфосфат);

Входит в состав белков (фосфопротеины);

Входит в состав углеводов (глюкозо-6ф, фруктозо-6ф и т.д.);

Регулирует активность ферментов (реакции фосфорилирования / дефосфорилирования ферментов, входит в состав инозитолтрифосфата – компонента инозитолтрифосфатной системы);

Участвует в катаболизме веществ (реакция фосфоролиза);

Регулирует КОС т.к. образует фосфатный буфер. Нейтрализует и выводит протоны с мочой.

Распределение кальция, магния и фосфатов в организме

У взрослого человека содержится в среднем 1000г кальция:

Кости и зубы содержат 99% кальция. В костях 99% кальция находится в виде малорастворимого гидроксиапатита [Са 10 (РО 4) 6 (ОН) 2 Н 2 О], а 1% - в виде растворимых фосфатов;

Внеклеточная жидкость 1%. Кальций плазмы крови представлен в виде: а). свободных ионов Са 2+ (около 50%); б). ионов Са 2+ соединённых с белками, главным образом, с альбумином (45%); в) недиссоциирующих комплексов кальция с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом (5%). В плазме крови концентрация общего кальция составляет 2, 2-2,75 ммоль/л, а ионизированного - 1,0-1,15 ммоль/л;

Внутриклеточная жидкость содержит кальция в 10000-100000 раз меньше чем внеклеточной жидкости.

Во взрослом организме содержится в около 1кг фосфора:

Кости и зубы содержат 85% фосфора;

Внеклеточная жидкость – 1% фосфора. В сыворотке крови концентрация неорганического фосфора – 0,81-1,55 ммоль/л, фосфора фосфолипидов 1,5-2г/л;

Внутриклеточная жидкость – 14% фосфора.

Концентрация магния в плазме крови 0,7-1,2 ммоль/л.

Обмен кальция, магния и фосфатов в организме

С пищей в сутки должно поступать кальция - 0,7-0,8г, магния - 0,22-0,26г, фосфора – 0,7-0,8г. Кальций всасывается плохо на 30-50%, фосфор хорошо – на 90%.

Помимо ЖКТ, кальций, магний и фосфор поступают в плазму крови из костной ткани, в процессе ее резорбции. Обмен между плазмой крови и костной тканью по кальцию составляет 0,25-0,5г/сут, по фосфору – 0,15-0,3г/сут.

Выводится кальций, магний и фосфор из организма через почки с мочой, через ЖКТ с калом и через кожу с потом.

Регуляция обмена

Основными регуляторами обмена кальция, магния и фосфора являются паратгормон, кальцитриол и кальцитонин.

Паратгормон

Паратгормон (ПТГ) - полипептид, из 84 АК (около 9,5 кД), синтезируется в паращитовидных железах.

Секрецию паратгормона стимулирует низкая концентрация Са 2+ ,Mg 2+ и высокая концентрация фосфатов, ингибирует витамин Д 3 .

Скорость распада гормона уменьшается при низкой концентрации Са 2+ и увеличивается, если концентрация Са 2+ высока.

Паратгормон действует на кости и почки . Он стимулирует секрецию остеобластамиинсулиноподобного фактора роста 1 и цитокинов , которые повышают метаболическую активностьостеокластов . В остеокластах ускоряется образованиещелочной фосфатазы и коллагеназы , которые вызывают распад костного матрикса, в результате чего происходит мобилизация Са 2+ и фосфатов из кости во внеклеточную жидкость.

В почках паратгормон стимулирует реабсорбцию Са 2+ ,Mg 2+ в дистальных извитых канальцах и уменьшает реабсорбцию фосфатов.

Паратгормон индуцирует синтез кальцитриола (1,25(OH) 2 D 3).

В результате паратгормон в плазме крови повышает концентрацию Са 2+ иMg 2+ , и снижает концентрацию фосфатов.

Гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе (1:1000) нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Причинами могут быть опухоль (80%), диффузная гиперплазия или рак (менее 2%) паращитовидной железы.

Гиперпаратиреоз вызывает:

разрушение костей , при мобилизации из них кальция и фосфатов. Увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья;

гиперкальциемию , при усилении реабсорбции кальция в почках. Гиперкальциемия приводить к снижению нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляются общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц;

образования в почках камней при увеличение концентрации фосфата и Са 2+ в почечных канальцах;

гиперфосфатурию и гипофосфатемию , при снижении реабсорбции фосфатов в почках;

Вторичный гиперпаратиреоз возникает при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина D 3 .

При почечной недостаточности угнетается образование кальцитриола, что нарушает всасывание кальция в кишечнике и приводит к гипокальциемии . Гиперпаратиреоз возникает в ответ на гипокальциемию, но паратгормон не способен нормализовать уровень кальция в плазме крови. Иногда возникает гиперфостатемия. В следствие повышения мобилизации кальция из костной ткани развивается остеопороз.

Гипопаратиреоз

Гипопаратиреоз обусловлен недостаточностью паращитовидных желёз и сопровождается гипокальциемией. Гипокальциемия вызывает повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм.

Кальцитриол

Кальцитриол синтезируется из холестерола.

В коже под влиянием УФ-излучения из 7-дегидрохолестерола образуется большая часть холекальциферола (витамина Д 3). Небольшое количество витамина Д 3 поступает с пищей. Холекальциферол связывается со специфическим витамин Д-связывающим белком (транскальциферином), поступает в кровь и переносится в печень.

В печени 25-гидроксилаза гидроксилирует холекальциферол в кальцидиол (25-гидроксихолекальциферол, 25(OH)Д 3). D-связывающий белок транспортирует кальцидиол в почки.

В почках митохондриальная 1α-гидроксилаза гидроксилирует кальцидиол в кальцитриол (1,25(OH) 2 Д 3), активную форму витамина Д 3 . Индуцирует 1α-гидроксилазу паратгормон.

Синтез кальцитриола стимулирует паратгормон, низкая концентрация фосфатов и Са 2+ (через паратгормон) в крови.

Синтез кальцитриола ингибирует гиперкальциемия, она активирует 24α-гидроксилазу , которая превращает кальцидиол в неактивный метаболит 24,25(OH) 2 Д 3 , при этом соответственно активный кальцитриол не образуется.

Кальцитриол воздействует на тонкий кишечник, почки и кости.

Кальцитриол:

в клетках кишечника индуцирует синтез Са 2+ -переносящих белков, которые обеспечивают всасывание Са 2+ , Mg 2+ и фосфатов;

в дистальных канальцах почек стимулирует реабсорбцию Са 2+ , Mg 2+ и фосфатов;

при низком уровне Са 2+ увеличивает количество и активность остеокластов, что стимулирует остеолиз;

при низком уровне паратгормона, стимулирует остеогенез.

В результате кальцитриол повышает в плазме крови концентрацию Са 2+ , Mg 2+ и фосфатов.

При дефиците кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в костной ткани, что приводит к развитию рахита и остеомаляции.

Рахит - заболевание детского возраста, связанное недостаточной минерализацией костной ткани.

Причины рахита : недостаток витамина Д 3 , кальция и фосфора в пищевом рационе, нарушение всасывания витамина Д 3 в тонком кишечнике, снижением синтеза холекальциферола из-за дефицита солнечного света, дефект 1а-гидроксилазы, дефект рецепторов кальцитриола в клетках-мишенях. Снижение концентрации в плазме крови Са 2+ стимулирует секрецию паратгормона, который через остеолиз вызывает разрушение костной ткани.

При рахите поражаются кости черепа; грудная клетка вместе с грудиной выступает вперёд; деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног; увеличивается и выпячивается живот; задерживается моторное развитие. Основные способы предупреждения рахита - правильное питание и достаточная инсоляция.

Кальцитонин

Кальцитонин - полипептид, состоит из 32 АК с одной дисульфидной связью, секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидных желёз.

Секрецию кальцитонина стимулирует высокая концентрация Са 2+ и глюкагона, подавляет низкая концентрация Са 2+ .

Кальцитонин:

подавляет остеолиз (снижая активность остеокластов) и ингибирует высвобождение Са 2+ из кости;

в канальцах почек тормозит реабсорбцию Са 2+ , Mg 2+ и фосфатов;

тормозит пищеварение в ЖКТ,

Изменения уровня кальция, магния и фосфатов при различных патологиях

Снижение концентрации Са 2+

беременности;

алиментарной дистрофии;

рахите у детей;

остром панкреатите;

закупорке желчевыводящих путей, стеаторее;

почечной недостаточности;

вливание цитратной крови;

Повышение концентрации Са 2+ в плазме крови наблюдается при:

переломы костей;

полиартриты;

множественные миеломы;

метастазы злокачественных опухолей в кости;

передозировка витамина Д и Са 2+ ;

механическая желтуха;

Снижение концентрации фосфатов в плазме крови наблюдается при:

1. гиперфункции паращитовидных желез;

   остеомаляции;

   почечный ацидоз

Повышение концентрации фосфатов в плазме крови наблюдается при:

гипофункции паращитовидных желез;

передозировка витамина Д;

почечной недостаточности;

диабетическом кетоацидозе;

миеломной болезни;

остеолизе.

Концентрация магния часто пропорциональна концентрации калия и зависит от общих причин.

Повышение концентрации Mg 2+ в плазме крови наблюдается при:

распаде тканей;

инфекциях;

1. диабетическом ацидозе;

   тиреотоксикозе;

   хроническом алкоголизме.

Роль микроэлементов: Mg 2+ , Mn 2+ , Co , Cu , Fe 2+ , Fe 3+ , Ni , Mo , Se , J . Значение церулоплазмина, болезнь Коновалова-Вильсона.

Марганец – кофактор аминоацил-тРНК синтетаз.

Биологическая роль Na + , Cl - , K + , HCO 3 - - основных электролитов, значение в регуляции КОС. Обмен и биологическая роль. Анионная разность и ее коррекция.

Тяжелые металлы (свинец, ртуть, медь, хром и др.), их токсическое действие.

Повышение содержание хлоридов в сыворотке крови : обезвоживание, острая почечная недостаточность, метаболический ацидоз после диареи и потери бикарбонатов, респираторный алкалоз, травма головы, гипофункция надпочечников, при длительном приеме кортикостероидов, тиазидный диуретиков, гиперальдостеронизм, болезнь Кушенга.

Снижение содержания хлоридов в сыворотке крови : алкалоз гипохлоремический (после рвоты), ацидоз респираторный, избыточное потоотделение, нефрит с потерей солей (нарушение реабсорбции), травма головы, состояние с увеличением объема внеклеточной жибкости, калит язвенный, болезнь Аддисона (гипоальдостеронизм).

Повышенное выделение хлоридов с мочой : гипоальдостеронизм (болезнь Аддисона), нефрит с потерей солей, повышенный прием соли, лечение диуретиками.

Снижение выведения хлоридов с мочой : Потеря хлоридов при рвоте, диареи, болезнь Кушинга, терминальная фаза почечной недостаточности, ретенция соли при образовании отеков.

Выделение кальция с мочой в норме 2,5-7,5 ммоль/сут.

Повышение содержание кальция в сыворотке крови : гиперпаратиреоз, метастазы опухолей в костную ткань, миеломная болезнь, сниженное выделение кальцитонина, передозировка витамина Д, тиреотоксикоз.

Снижение содержания кальция в сыворотке крови : гипопаратиреоз, увеличение выделения кальцитонина, гиповитаминоз Д, нарушение реабсорбции в почках, массивная гемотрансфузия, гипоальбунемия.

Повышенное выделение кальция с мочой : длительное воздействие солнечных лучей (гипервитаминоз Д), гиперпаратиреоз, метастазы опухолей в костную ткань, нарушение реабсорбции в почках, тиреотоксикоз, остеопороз, лечение глюкокортикоидами.

Снижение выведения кальция с мочой : гипопаратиреоз, рахит, острый нефрит (нарушение фильтрации в почках), гипотериоз.

Повышение содержание железа в сыворотке крови : апластическая и гемолитическая анемии, гемохроматоз, острый гепатит и стеатоз, цирроз печени, талассемия, повторные трансфузии.

Снижение содержания железа в сыворотке крови : железодефицитная анемия, острые и хронические инфекции, опухоли, заболевания почек, кровопотеря, беременность, нарушение всасывания железа в кишечнике.

Ренин. Ренин - ангиотензин - альдостероновая система. Образование ренина и основные функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ренин образуется в виде г роренина и секретируется в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) (от латинских слов juxta - около, glomerulus - клубочек) почек миоэпителиоидными клетками приносящей артериолы клубочка, получившими название юкстагломерулярных (ЮГК) . Структура ЮГА приведена на рис. 6.27. В ЮГА кроме ЮГК также входит прилегающая к приносящим артериолам часть дистального канальца нефрона, многослойный эпителий которого образует здесь плотное пятно - macula densa. Секреция ренина в ЮГК регулируется четырьмя основными влияниями. Во-первых, величиной давления крови в приносящей артериоле, т. е. степенью ее растяжения. Снижение растяжения активирует, а увеличение - подавляет секрецию ренина. Во-вторых, регуляция секреции ренина зависит от концентрации натрия в мочедистального канальца, которая воспринимается macula densa - своеобразным Na-рецептором. Чем больше натрия оказывается в моче дистального канальца, тем выше уровень секреции ренина. В-третьих, секреция ренина регулируется симпатическими нервами, ветви которых заканчиваются на ЮГК, медиатор норадреналин через бета-адре-норецепторы стимулирует секрецию ренина. В-четвертых, регуляция секреции ренина осуществляется по механизму отрицательной обратной связи, включаемой уровнем в крови других компонентов системы - ангиотен-зина и альдостерона, а также их эффектами - содержанием в крови натрия, калия, артериальным давлением, концентрацией простагландинов в почке, образующихся под влиянием ангиотензина.

Кроме почек образование ренина происходит в эндотелии кровеносных сосудов многих тканей, миокарде, головном мозге, слюнных железах, клубочковой зоне коры надпочечников .

Секретированный в кровь ренин вызывает расщепление альфа-глобулина плазмы крови - ангиотензиногена, образующегося в печени. При этом в крови образуется (рис. 6.1-8) малоактивный декапептид ангиотензин-I, который в сосудах почек, легких и других тканей подвергается действию превращающего фермента (карбоксикатепсин, кининаза-2), отщепляющего от ангиотензина-1 две аминокислоты. Образующийся октапептид ангиотензин-II обладает большим числом различных физиологических эффектов, в том числе стимуляцией клубочковой зоны коры надпочечников, секретирующей альдостерон , что и дало основание называть эту систему ренин-ангиотензин-альдостероновой .

Ангиотензин-II , кроме стимуляции продукции альдостерона, обладает следующими эффектами:

Вызывает сужение артериальных сосудов,
активирует симпатическую нервную систему как на уровне центров, так и способствуя синтезу и освобождению норадреналина в синапсах,
повышает сократимость миокарда,
увеличивает реабсорбцию натрия и ослабляет клубочковую фильтрацию в почках,
способствует формированию чувства жажды и питьевого поведения.

Таким образом, ренин-ангиотензин-альдостероновая система участвует в регуляции системного и почечного кровообращения, объема циркулирующей крови, водно-солевого обмена и поведения.

Компоненты системы

• Ангиотензин I
• Ангиотензин II
• Проренин
• Ангиотензин-конвертирующий фермент

Компоненты Ренин-ангиотензиновой (Ренин-ангиотензин альдостероновой) системы

Ренин-ангиотензин альдестероновый каскад начинается с биосинтеза препрорениновой из рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках и превращается в проренин путем отщепления 23 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз . Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединенных к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток . Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путем экзоцитоза , но некоторая доля превращается в ренин путем действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин , образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жестко контролируется давлением , Ang 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объем циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме. Однако, все же остается не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.

Контроль секреции ренина

Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:

1. почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.
2. Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl - клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.
3. Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.
4. Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки. Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.

Контроль секреции ренина - определяющий фактор активности РААС.

Механизм действия Ренин-ангиотензиновой системы

Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путем отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена - печень . Долговременный подъем уровня ангиотензиногена в крови , который происходит во время беременности , при синдроме Кушинга или при лечении глюкокортикоидами , может вызвать гипертензию , хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина . Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется ангиотензин-конвериртирующим ферментом (ACE) , который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 , биологически активный, мощный вазоконстриктор. АСЕ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом легочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками . Ферментативная активность АСЕ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилятации.

Новые данные о компонентах Ренин-ангиотензиновой системы

Хотя Ang2 наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 могу также могут иметь значительную активность. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 & Ang 4) формируются путем отщепления аминокислот с N-конца от Ангиотензина 2 вследствие действия аминопептидаз А и N. Ang 3 и 4 наиболее часто вырабатываются в тканях с высоким содержанием этих ферментов , например, в мозге и почках. Ang 3 , гептапептид образующий в результате отщепления аминокислоты с N-конца, наиболее часто он встречается в центральной нервной системе, где Ang III играет важную роль в поддержании кров давления. Ang IV гексапептид является результатом дальнейшего ферментативного расщепления AngIII. Предполагается, что Ang 2 и 4 работают кооперативно. В качестве примера можно привести повышение кровяного давления в мозгу , вызываемое действием этих ангиотензинов на AT1-рецептор . Причем этот гемодинамический эффект Ang 4 требует наличия как Ang2 так и самого AT1- рецептора. Пептиды , получаемые отщеплением аминокислот с С-конца, могут также иметь биологическую активность. Например, Ang-(1-7), гептапептидный фрагмент ангиотензина 2, может образовываться как из Ang2 так и из Ang1 действием ряда эндопептидаз или действием карбоксипептидаз (например, гомологом ACE, названным ACE2) конкретно на Ang2. В отличие от ACE, ACE2 не может участвовать в реакции превращения Ang1 в Ang2 и его активность не подавляется ингибиторами ACE (ACEIs). Ang-(1-7) реализующий свои функции через определенные рецепторы, впервые был описан как вазодилататор и как натуральный ингибитор ACEI. Ему также приписываются и кардиопротекторные свойства. ACE2 может также отщеплять одну аминокислоту с С-конца, результатом такого действия является Ang-(1-9), пептид с неизвестными функциями.

Рецепторы к Ангиотензину II

Описаны как минимум 4 подтипа рецепторов к ангиотензину .

1. Первый тип AT1-R участвует в реализации наибольшего числа установленных физиологических и патофизиологических функций ангиотензина 2. Действие на сердечно-сосудистую систему (вазоконстрикция, повышение давления крови, повышение сократимости сердца , сосудистая и сердечная гипертония), действие на почки (реабсорбция Na+, ингибироавние выделения ренина), симпатическую нервную систему , надпочечника (стимуляция синтеза альдостерона). AT1-R рецетор также является посредником в влияниях ангиотензина на клеточный рост , пролиферацию, воспалительные реакции, и оксидативный стресс . Этот рецептор связан с G-белком и содержит семь встроенных в мембрану последовательностей. AT1-R широко представлен во многих типах клеток, являющихся мишенью Ang 2.
2. Второй тип AT2-R широко представлен в период эмбрионального развития мозга , почек затем же в период постнатального развития количество этого рецептора падает. Имеются данные, что, несмотря на низкий уровень экспрессии во взрослом организме, AT2 рецептор может выступать в качестве посредника в процессе вазодилятации и также оказывать антипролиферативный и антиапоптотичекие эффекты в гладких мышцах сосудов и угнетать рост кардиомиоцитов . В почках, как предполагается, активация AT2 влиять на реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах и стимулировать реакции превращения простагландина E2 в простагландин F2α.2,7. Однако, важность некоторых из этих At2 связанных действий остается неизученной.
3. Функции третьего типа (AT3) рецепторов не до конца изучены.
4. Четвертый тип рецепторов (AT4) участвует в выделении ингибитора активатора плазминогена (под действием ангиотензина 2, а также 3 и 4). Предполагается, что эффекты характерные для Ang 1-7, включая вазодилятацию, натрийурез, снижение пролиферации, и защита сердца, реализуются через уникальные рецепторы, которые не связываются с Ang 2, такими как MAS рецепторы.

Также нужно отметить, что последние данные указывают на существование высокоаффинных поверхностных рецепторов, которые связывают как ренин, так и проренин. Они находятся в тканях мозга, сердца, плаценты и почек (в поэндотелиальной гладкой мускулатуре и мезангие). Эффекты таких рецепторов направлены на локальное увеличение выработки Ang2 и запуска внеклеточных киназ, таких как, MAP -киназ, к которым относится ERK1 и ERK2. Эти данные пролили свет на Ang2-независимые механизмы клеточного роста, активируемые ренином и проренином.

Влияние на прочие секреции

Как отмечалось ранее Ang2, через AT1 рецепторы стимулирует выработку альдостерона клубочковой зоной надпочечника. Альдостерон наиболее важный регулятор K+- Na+ баланса и таким образом играет важную роль в контроле объема жидкостей. Он увеличивает реабсорцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (а также в толстой кишке и слюнных и потовых железах) и таким образом вызывает экскрецию ионов калия и водорода. Ангиотензин 2 вместе с внеклеточным уровнем ионов калия - наиболее значимые регуляторы альдостерона, но синтез Ang2 также может быть вызван АКТГ, норадреналином, эндотелином, серотонином, а ингибирован АНП и NO. Также важно отметить, что Ang 2 важный фактор трофики клубочковой зоны надпочечников, которая без его наличия может атрофироваться.