Первичные иммунодефициты иммунология. Иммунодефицитные состояния генетической природы: новый взгляд на проблему

4.2.1. Клинико-иммунологическая характеристика вариантов пид

Наследственная гипогаммаглобулинемия (болезнь Брутона)

1) с наличием мембранных IgM/IgD-рецепторов (BCR) наCD19+-лимфоцитах;

2) с отсутствием экспрессии этих иммуноглобулинов на мембранах CD19+- лимфоцитов.

Первый вариант связан с задержкой дифференцировки В-лимфоцитов в зрелые клетки на этапе их трасформации в плазмоциты. Второй вариант может быть следствием мутации генов, контролирующих синтез тяжелых цепей (делеция генов на 14 хромосоме).

Описано несколько случаев отсутствия В-лимфоцитов в крови у девочек, но вероятно они были гомозиготными по Х-хромосомной мутации, которая у них проявилась клинически.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (приобретенная гипогаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия взрослых)

Наиболее частым проявлением дисиммуноглобулинемий является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Она развивается за счет нарушения способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты. Лабораторная диагностика основывается на выявлении суммарной сывороточной концентрацииIgM, IgG, IgA<300 мг%. В клинике чаще всего отмечаются рецидивирующие и хроническиемикробно-воспалительныепроцесы ЛОР-органов, глаз, легких, ЖКТ, гнойные поражения кожи. У детей с ОВИН не формируется специфический поствакцинальный иммунитет. У 1/3 больных отмечается сопутствующая анемия. Характерныгиперплазия лимфоузлов, кольца Пирогова-Вальдейера, увеличениеселезенки.ОВИН предрасполагает к аутоиммунным процессам. У взрослых больных с ОВИН часто развиваетсявосходящий холангит,желчекаменнаяболезнь, артриты и атопические процессы. Заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом или юношеском, средний возраст пациентов - 25 лет). Как правило, количествоВ-лимфоцитов в крови не снижено,но эти клетки не способны синтезировать иммуноглобулины какого-либо класса, чаще всегоIgG. Очень часто отмечается нарушение функционального состояния В-лимфоцитов. Предполагаются следующие механизмы развития ОВИН: поражениеCD19+-клеток, недостаточность функцийCD4+, дефицит цитокинов, отсутствие кооперации между Т- и В- лимфоцитами вследствие нарушения экспресссииCD40+. Предполагается полигенная природа заболевания. В основе патогенеза могут лежать дефекты одного или нескольких геновHLAIII.

Дефицит субклассов IgG

Известно 4 субкласса IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при этом уровень общего IgGв норме. Выявить это состояние можно только с использованием специфических антисывороток к каждому субклассу. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующихIgG2 и IgG4 и происходит не ранее второго года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит этих субклассов. Дефицит IgG4 встречаетсяв 13 - 20 %, IgG2в 50 % случаев больных с первичными ИДС. ДефицитIgG1 чаще всего может быть компенсирован клинически, за счет образования антител других субклассов. В клинической картине доминируют рекуррентные инфекции дыхательных путей.

Селективный дефицит Ig А

Это одна из наиболее частых форм первичного ИДС, которая встречается в 1:100 - 1:700 случаев. При этом содержание IgА в сыворотке крови менее 5 мг% (0,05 г/л). Прочие показатели гуморального иммунитета и функциональное состояние клеточного иммунитета не нарушены. Выделяют 4 варианта:

1) без клинических проявлений;

2) при атаксии - телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар);

3) в сочетании с ИДС с повышенным синтезом IgM;

4) в сочетании с хромосомными мутациями.

В клинике чаще всего наблюдаются патологические процессы в ЛОР-органах и бронхо-легочной системе. Как правило, снижается и плазматический, и секреторный уровень IgA, причем оба его субкласса. Как известно,IgAактивирует альтернативный каскад реакций комплемента и обладает бактерицидной активностью. При отсутствии или сниженииIgAв секретах создаются условия для открытого доступа аллергенов и микробных антигенов в ткани и наблюдается их прямой контакт с клетками-эффекторами. Клинически это проявляется аллергическими и аутоиммунными реакциями, дисбактериозом и воспалительными заболеваниями ЖКТ. Примерно у 40% пациентов обнаруживаются антитела кIgA, относящиеся к классу IgG. Основной дефект, обусловливающий развитие селективного ИДС IgAзаключаются в нарушении терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. Кроме того, играет роль то, что нарушениеIgAнаследуется как моногенный признак, а клинические его проявления полиморфны. Селективный дефицитIgAотносится к некоррегируемым дефектам иммунитета. ФункцииCD3+-клеток не нарушены. Предполагается аномалия переключения изотипов и дефекты цитокинов, регулирующих эти процессы.

Иммунодефицит с увеличением синтеза I gM

При этой форме ИДС содержание IgМ превышает 300 мг% (0,3 г/л) и колеблется от 3,0 до 10 г/л, при этом другие классы иммуноглобулинов, как правило, снижены (IgG<200 мг%,IgA<5 мг%).. Кроме повышенной чувствительности к инфекции у таких больных отмечается образование аутоантител к гранулоцитам, тромбоцитам, склонность к аутоиммунным заболеваниям. Наследуется по рецессивному типу. При этом синдроме отмечается низкая активностьCD4+- иCD19+- лимфоцитов у новорожденных, т.е. в основе дефекта лежит нарушение переключения синтеза иммуноглобулинов на “взрослый” тип (с преобладанием IgG). Следует иметь в виду, что существует такжеX-сцепленная форма ИДС с повышениемIgM, которая связана с нарушением синтезаCD40Lи относится к комбинированным ИДС. Воснове патогенеза аутосомной формы - дефект гена цитидиндезаминазы, Х-сцепленной - недостаточность Т-клеток, обусловленная мутациями в генеCD40.

Преходящая гипогаммаглобулинемия детей

Этот транзиторный иммунодефицит относится к малым, доброкачественным, но часто встречающимся формам первичных ИДС. По существу, он является вариантом отставания физиологического старта синтеза собственного IgGпосле периода естественного катаболизма материнского (плацентарного)IgG, наступающего к 3-му месяцу жизни, но синтез которого должен в норме восполняться на 1-м году. Лабораторная диагностика основывается на сниженииIgG<0,5 г/л, а такжеIgA<0,02 г/л иIgM<0,04 г/л. Характерны частые респираторные инфекции, патология ЛОР-органов, кожи, дисьактериоз ЖКТ. Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста проходит без лечения к 1,5-3 годам.

Синдром с гипер- I g E - емией

Описан в 1966г. Дэвисом и соавт. как синдром Джоба (по фамилии больного). Проявляется в первые месяцы жизни пиодермией с генерализованным экзематозным дерматитом. 60-70 % больных - мальчики. Поражается кожа лица, шеи, волосистой части головы. Типичны риниты, конъюнктивиты. На коже образуются рубцы, спайки, “холодные” абсцессы. Отмечается сильный зуд. В крови эозинофилия, часто - нейтрофиллез со сдвигом влево. В структуре IgEнаходятся антистафилококковые антитела в высоких титрах (отсюда ещё одно название - синдром “золотистого стафилококка” с повышениемIgЕ). Отмечается снижение IgG, снижение хемотаксиса гранулоцитов, вероятно, за счет больших концентраций гистамина, который высвобождается при активации тучных клеток. Больных способны генерировать большое количество токсических радикалов кислорода, с чем связано образование холодных абсцессов в подкожной клетчатке. Синдром Джоба наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Наследственная и врождённая патология Т-клеточного иммунитета проявляется на различных этапах их созревания Т-клеток - от стволовой клетки до развития специализированных субпопуляций.

Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, французский тип ПИД)

Для этого ИДС типична количественная и функциональная недостаточность Т-клеточного иммунитетапри нормальном содержании иммуноглобулинов. Описан в 1964г. Незелофом. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечается задержка развития, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких, нередко развивается грибковый сепсис. Выражены гипоплазия тимуса и лимфоузлов. В крови - крайне низкий уровеньCD3+-лимфоцитов, низкий ответ в РБТЛ и ГЗТ, снижение функцииCD16+ -клеток. Чаще всего прогноз неблагоприятный.

Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез ( c индром Ди-Джорджи)

Описан автором в 1965 г. Характеризуется аплазией вилочковой железы, недоразвитием щитовидной и паращитовидной желёз. которые связаны с дефектом эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточных карманов. Чаще болеют девочки. Проявляется с первых дней жизни в виде судорог (за счёт снижения Ca ++), инфекций дыхательныхимочевых путей, расстройств пищеварения. Нередко сочетается с пороками развития крупных сосудов и сердца (общий артериальный кровоток, двойная дуга аорты, декстрокардия и др.). Иммунограмма аналогична синдрому Незелофа. В спектре инфекционных антигенов, вызывающих патологические процессы, преобладают вирусы, микобактерии туберкулёза, грибки и некоторые бактерии.

Комбинированные иммунодефициты

Наследственный лимфоцитофтиз (швейцарский тип ПИД)

Проявляется в первые месяцы жизни: задержка в прибавке массы, анорексия, кореподобные сыпи, молочница, кожный кандидоз, интерстициальные пневмонии, вирусные инфекции (ветряная оспа, ЦМВ и др.). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу или как сцепленный с полом признак (75 % - мальчики). Характеризуется снижением количества CD3+-. в меньшей степениCD19+-лимфоцитов с нарушениями их функциональной активности. Отмечается гипоплазия лимфоидной ткани. У части детей выявляется тимический дефект, в некоторых случаяхCD3+-лимфоциты не экспрессируютHLA-антигеныIиII- “синдром голых лимфоцитов”. При отсутствииHLAII(DR,DQ,DP) характерно сочетание с синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбция).

ПИД с тимомой (синдром Гуда)

Характеризуется гиперплазией тимуса вследствие разрастания стромы, лимфоцитопенией, низким содержанием иммуноглобулинов в крови. Остановка в развитии тимуса ведет к формированию ИДС с тимомой, для которого характерно сочетание недостаточности CD3+- и CD19+-лимфоцитов. Предполагается, что основной дефект проявляется на ранних этапах дифференцировки стволовых клеток. Об этом говорят сопутствующие дефицит эритробластов в костном мозге и апластическая анемия. Патогенетический механизм и данные о наследовании данного синдрома ещё не достаточно изучены.

Синдром Вискотта - Олдрича

Описан в 1937 г. как семейный Х-сцепленный синдром (у мальчиков). Проявляется триадой симтомов: 1) склонностью к рецидивирующим и хроническим инфекциям дыхательной системы и ЛОР-органов, 2) геморрагическим синдромом в связи с тромбоцитопенией, 3) атопическим дерматитом с экземой. Проявляется с периода новорожденности. Отмечаются гипофункция тимуса, снижение гемоглобина и эритроцитов, эозинофилия, снижение и дефекты тромбоцитов (нарушения адгезии, агрегации, снижается содержание АТФ). Характерны петехии, кровоизлияния из слизистых оболочек. Поражения кожи носят упорный рецидивирующий характер. В иммунограмме чаще всего снижается IgМ при нормальном уровне IgG, повышении IgА иIgЕ. Основой дефекта является нарушение структуры клеточных мембран лимфоцитов. Прогноз чаще неблагоприятный: дети погибают от инфекций и дистрофии.

Дефицит IgA в сочетании с атаксией-телеангиэктазиями (синдром Луи-Бар)

Отмечается наличие атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктазиями сосудов склер и лица в сочетании с иммунологическими дефектами. Наблюдаются поражения функции мозжечка (с последующей его атрофией), а также подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий мозга и за счет этого часто встречаются пирамидные расстройства. Характерны нарушения походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, синдромы паркинсонизма и вегето-сосудистые расстройства. Часто отмечаются вяло текущие пневмонии, которые заканчиваются развитием ателектазов, пневмосклероза и бронхоэктазов. Больные отстают в физическом развитии. Выявляется гипоплазия тимуса, лимфоузлов и селезенки, лимфатического аппарата кишечника. В иммунограмме отмечается снижение В-лимфоцитов с Fc- рецепторами к иммуноглобулинам, низкий ответ в РБТЛ, отсутствиеIgA. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. У больных выявляются спонтанные хромосомные разрывы, перестройки в 7 и 14 хромосомах, нарушения механизмов репарации ДНК. Прогноз неблагоприятен.

Недостаточность IL -2

Описана в 1983г. При этом отсутствует пролиферативный процесс на ФГА и КонА при нормальном уровне лимфоцитов. Это указывает на нарушения пролиферативной активности клеток за счет недостатка IL-2.

Недостаточность NK (СД 16)

NK-клетки обеспечивают противоопухолевый иммунитет, а также резистентность к персистенции внутриклеточных патогенов. Их активируют -интерферон и IL-2. Такая недостаточность обнаруживается при синдроме Чедиака-Хигаси.

Болезнь Дункана

Этот Х-сцепленный ИДС характеризуется повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна-Барр. У мальчиков, перенесших инфекционный мононуклеоз, развивается длительная лихорадка, лимфаденопатия, лимфоцитоз, увеличение печени и селезенки. Содержание иммуноглобулинов снижается или наблюдается дисиммуноглобулинемия. Лимфопролиферативный процесс чаще всего имеет фатальный исход в связи с формированием лимфом с преимущественной локализацией в терминальных отделах тонкого кишечника, а также из-за некроза печени.

Недостаточность системы комплемента (С)

Система коплемента обеспечивает усиление специфической защиты при иммунных реакциях организма. Её активация приводит к прямому лизису клетки и к стимуляции фагоцитарной активности. Процесс активации обусловлен ферментными системами ограниченного протеолиза.

Классический путь активации системы комплемента обеспечивает его участие в формировании иммунных комплексов, в состав которых могут входить IgМ,IgG1, 2, 3, фрагмент фактора Хагемана, белокAмикроорганизмов, комплексы СРБ (например, с молекулой ДНК), некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки. В целом этот путь направлен на усиление иммунного цитолиза.

Недостаточность фагоцитоза

Синдром Костмана .

Описан в 1956г. Проявляется в раннем детстве рецидивирующими бактериальными инфекциями кожи и волосистой части головы, пневмониями, остеомиелитами, сепсисом. Характеризуется нейтропенией, моноцитозом, эозинофилией и анемией. В костном мозге обнаруживаются признаки задержки созревания миелоцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному признаку, как и некоторые другие врожденные нейтропении (нейтропения с эозинофилией, синдром Чедиака - Хигаси, панцитопения Фанкони).

Синдром Чедиака-Хигаси.

Описан в 1952г. характеризуется сочетанием проявлений частичного альбинизма кожи, волос и глаз, лихорадочных состояний, панцитопении, склонности к инфекционно-воспалительным заболеваниям, невропатиями. Воспалительные процессы в слизистых дыхательных путей и на коже чаще всего вызваны золотистым стафилококком или другими грам-положительными бактериями. Отмечается, гепато-спленомегалия, появляются кожные кровоизлияния (тромбоцитопения), формируется септическое состояние. Большинство больных не доживает до 10-летнего возраста.

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это врожденные нарушения иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов иммунной системы, а именно: комплемента, фагоцитоза, гуморального и клеточного иммунитета. Общей чертой всех видов ПИД является наличие рецидивирующих, хронических инфекций, поражающих различные органы и ткани и, как правило, вызываемых оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами, т. е. низковирулентной флорой. ПИД часто бывают ассоциированы с анатомическими и функциональными нарушениями других систем организма и имеют некоторые характерные черты, позволяющие поставить предварительный диагноз у новорожденных без лабораторно-иммунологического обследования (см. табл.).

Таблица. Данные физикального обследования, позволяющие сделать предварительный диагноз ПИД

Различные компоненты иммунной системы могут принимать неодинаковое участие в элиминации микробов из макрорганизма. Поэтому по характеру инфекционного процесса можно также предварительно судить о том, какой компонент иммунитета работает недостаточно. Так, при развитии в течение первых дней жизни ребенка гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, вызываемых пиогенными кокками, есть повод думать о наличии врожденных дефектов фагоцитарной системы. Для них также характерно очень медленное заживление пупочной раны и отпадение пупочного канатика. Инфекционные процессы, связанные с дефектом антителообразования, развиваются, как правило, во втором полугодии жизни ребенка после исчезновения из кровяного русла материнских иммуноглобулинов. Чаще всего эти инфекции вызываются инкапсулированными пиогенными микроорганизмами (стрептококками, пневмококками, Haemophiluls influlenzae и др.), поражающими верхние и нижние отделы респираторного тракта. Упорные нейссериальные инфекции часто ассоциируются с врожденными дефектами в компонентах комплемента С5-С9. Частые инфекционные процессы, вызываемые вирусами и другими внутриклеточными возбудителями, дают основание предполагать наличие дефекта в Т-системе иммунитета. Об этом также может свидетельствовать кожно-слизистый кандидоз. Триада - хронические пневмонии, длительная, трудно поддающаяся лечению диарея и кандидоз - всегда служит основанием для предположения о наличии врожденных дефектов Т-лимфоцитов. Для комбинированных дефектов Т- и В-систем иммунитета характерно необычайно тяжелое течение инфекционных процессов, которые развиваются в первый месяц жизни ребенка. Без соответствующего лечения ребенок погибает, как правило, в течение первого года жизни.

Лабораторно-иммунологическое обследование проводится с целью идентификации конкретного нарушения иммунной системы и подтверждения клинического диагноза. Первичная диагностика может осуществляться с помощью панели скрининговых лабораторных тестов.

Применение панели скрининговых лабораторных тестов возможно практически в любой областной или городской больнице, где имеется клинико-диагностическая лаборатория. Однако углубленный анализ можно провести лишь в специализированном лечебно-профилактическом учреждении, имеющем современную лабораторию клинической иммунологии. У больного с подозрением на ПИД следует детально исследовать функциональную активность фагоцитов, Т- и В-систем иммунитета. Более подробно методические подходы к оценке иммунитета будут описаны в соответствующем разделе.

В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов иммунной системы, и, вероятно, их число по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики будет расти. ПИД - это относительно редкие заболевания: их частота составляет в среднем 1/25000-1/100000. Исключением является селективный IgA-дефицит, встречающийся с частотой 1/500-1/700. Изучение ПИД представляет большой интерес для теоретической и прикладной иммунологии. Анализ молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе этих дефектов, дает возможность выявлять принципиально новые механизмы функционирования иммунной системы и, следовательно, разрабатывать новые подходы к иммунодиагностике и иммунотерапии заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы.

Вторичные иммунодефициты (ВИД). Значительный интерес для клинической иммунологии представляет и изучение ВИД, которые в количественном отношении среди иммунодефицитов являются, без сомнения, доминирующими. Под ВИД понимают такие нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и, как принято считать, не являются результатом какого-то генетического дефекта. Среди ВИД условно можно выделить три формы: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Наиболее ярким примером первой формы является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), развивающегося в результате поражения лимфоидной ткани человека соответствующим вирусом. Индуцированные ВИД - это такие состояния, возникновение которых связано с какой-то конкретной причиной: рентгеновское облучение, кортикостероиды, цитостатики, травмы и хирургические операции, а также нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания почек и печени, злокачественные процессы и т. д.). Индуцированные формы ВИД, как правило, являются транзиторными, и при устранении вызвавшей причины в большинстве случаев происходит полное восстановление иммунитета. В отличие от индуцированной, спонтанная форма ВИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунологической реактивности. Так же как и при ПИД, эта форма иммунодефицита проявляется в виде хронических, рецидивирующих, инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата и околоносовых придаточных пазух, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи и мягких тканей, вызываемых, как и ПИД, оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами и часто с наличием множественной устойчивости к антибиотикам. В количественном отношении спонтанная форма является доминирующей формой ВИД.

• Оценка иммунного статуса при иммунодефицитах

Как уже отмечалось, изучение иммунного статуса при иммунодефицитах должно включать изучение количества и функциональной активности основных компонентов иммунной системы, играющих главную роль в противоинфекционной защите организма. К ним относятся фагоцитарная система, система комплемента, Т- и В-системы иммунитета. Методы, применяемые для оценки функционирования этих систем, условно разделены Петровым Р. В. с соавт. (1984) на тесты 1-го и 2-го уровней. По данным этих авторов, тесты 1-го уровня являются ориентировочными и направлены на выявление грубых дефектов в иммунной системе; тесты 2-го уровня являются функциональными и направлены на идентификацию конкретной “поломки” в иммунной системе. Мы относим к тестам 1-го уровня методы, направленные на идентификацию того продукта функционирования соответствующей системы иммунитета, который определяет ее антимикробный эффект. Тесты 2-го уровня являются дополнительными. Они существенно обогащают информацию о функционировании соответствующей системы иммунитета.

К тестам 1-го уровня для оценки фагоцитоза относится определение:

• абсолютного числа нейтрофилов и моноцитов;
• интенсивности поглощения микробов нейтрофилами и моноцитами;
• способности фагоцитов убивать микробы.

Процесс фагоцитоза состоит из нескольких этапов: хемотаксиса, адгезии, поглощения, дегрануляции, киллинга и разрушения объекта. Их изучение имеет определенную значимость в оценке фагоцитарного процесса, так как существуют иммунодефициты, связанные с наличием поломок практически в каждом этапе. Главным итогом работы нейтрофила и моноцита является киллинг и разрушение микроба, т. е. завершенный фагоцитоз. Для оценки киллинга можно рекомендовать определение образования активных форм кислорода в процессе фагоцитоза. Если нет возможности определять активные формы кислорода с помощью хемолюминесценции, об образовании супероксидного радикала можно судить по восстановлению нитросинего тетрозолия. Но в данном случае следует помнить, что киллинг микробов в фагоците осуществляется с помощью как кислородозависимых, так и кислородонезависимых механизмов, т. е. определение активных форм кислорода не дает полной информации об этом процессе.

К тестам 2-го уровня оценки фагоцитоза можно отнести определение:

• интенсивности хемотаксиса фагоцитов;
• экспрессии молекул адгезии (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) на поверхностной мембране нейтрофилов.

К тестам 1-го уровня оценки B-системы иммунитета можно отнести определение:

• иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке крови;
• иммуноглобулина E в сыворотке крови;
• определение процента и абсолютного количества B-лимфоцитов (CD19, СD20) в периферической крови.

Определение уровня иммуноглобулинов - это по-прежнему важный и надежный метод оценки B-системы иммунитета. Его можно считать главным методом диагностики всех форм иммунодефицитов, связанных с биосинтезом антител.

К тестам 2-го уровня оценки В-системы иммунитета можно отнести определение:

• субклассов иммуноглобулинов, особенно IgG;
• секреторного IgA;
• соотношения каппа- и лямбда-цепей;
• специфических антител к белковым и полисахаридным антигенам;
• способности лимфоцитов давать пролиферативный ответ на B-(стафилококк, липополисахарид энтеробактерий) и T-B-(митоген лаконоса) митогены.

Определение субклассов IgG представляет определенную диагностическую ценность, так как при нормальном уровне IgG могут быть дефициты по субклассам иммуноглобулинов. У таких людей в ряде случаев наблюдаются иммунодефицитные состояния, проявляющиеся в повышенной инфекционной заболеваемости. Так, IgG2 является субклассом иммуноглобулина G, который преимущественно содержит антитела против полисахаридов инкапсулированных бактерий (Haemophiluls influlenzae, Steptococculs pneulmoniae). Поэтому дефицит, связанный с IgG2, а также с IgA, ведет к повышенной заболеваемости респираторными инфекциями. Нарушения в соотношении субклассов IgA и в соотношении каппа- и лямбда-цепей также могут быть причиной иммунодефицитных состояний. Важную информацию о состоянии гуморального иммунитета дает определение антител к бактериальным белковым и полисахаридным антигенам, так как степень защиты организма от данной конкретной инфекции зависит не от общего уровня иммуноглобулинов, а от количества антител к ее возбудителю. Особенно наглядно демонстрируют это данные, свидетельствующие о том, что развитие хронических синуситов и отитов зависит только от дефицита у таких больных IgG3-антител к Moraxella catarrhalis. Другим наглядным примером важности определения специфических антител могут служить данные, доказывающие, что у лиц, страдающих частыми инфекционными процессами дыхательных путей, при нормальном уровне всех классов иммуноглобулинов существенно понижен титр антител к Haemophiluls influlenzae.

Ценную информацию о состоянии гуморального иммунитета можно получить не только при определении уровня иммуноглобулинов, их субклассов или антител к определенным антигенам, но и путем изучения их функциональных свойств. К ним в первую очередь следует отнести такое свойство антител, как аффинность, от которого в значительной степени зависит прочность взаимодействия антител с антигеном. Продукция низкоаффинных антител может вести к развитию иммунодефицитного состояния. Нами было доказано, что у лиц, часто и длительно страдающих заболеваниями дыхательного тракта, при нормальном уровне иммуноглобулинов, несколько повышенном уровне антител к пептидогликану St.aulreuls, Str.pneulmoniae, Br.catarrhalis, аффинность антител к этим микробам существенно снижена.

Важным фунцинальным свойством является опсонизирующая активность иммуноглобулинов. Как уже отмечалось, нейтрофил - это центральная фигура в защите организма от внеклеточных микробов. Однако выполнение им этой функции в значительной степени зависит от опсонизирующей активности сыворотки крови, где иммуноглобулинам и комплементу принадлежит ведущая роль в этой активности. При исследовании 30 больных с бактериемией, вызванной грамотрицательными бактериями, было установлено, что нейтрофилы этих больных обладали пониженной способностью к киллингу E.coli. Это зависело только от неспособности сыворотки крови больных к опсонизации, так как добавление к нейтрофилам этих больных сыворотки здоровых доноров полностью восстанавливало способность нейтрофилов к киллингу E.coli.

К тестам 1-го уровня оценки T-системы иммунитета можно отнести определение:

• общего числа лимфоцитов;
• процента и абсолютного числа зрелых T-лимфоцитов (CD3) и двух основных их субпопуляций: хелперов/индукторов (CD4) и киллеров/супрессоров (CD8);
• пролиферативного ответа на основные T-митогены: фитогемагглютинин и конканавалин A.

При оценке B-системы иммунитета мы рекомендовали в качестве тестов 1-го уровня определение числа B-лимфоцитов, а также и уровня иммуноглобулинов. Так как последние являются главным конечным продуктом B-клеток, то это позволяет оценить B-систему иммунитета как с количественной, так и с функциональной стороны. Такой подход пока трудно осуществить в отношении T-системы иммунитета, так как главным конечным продуктом Т-лимфоцитов являются цитокины, а системы для их определения пока еще мало доступны практическим лабораториям клинической иммунологии. Тем не менее оценка функциональной активности T-системы иммунитета представляет задачу исключительной важности, так как она может быть понижена, иногда даже существенно, при нормальном количестве T-клеток и их субпопуляций. Методы оценки функциональной активности T-лимфоцитов достаточно сложны. Простейшим из них, на наш взгляд, является реакция бласт-трансформации с применением двух основных T-митогенов: фитогемагглютинина и конканавалина А. Пролиферативный ответ T-лимфоцитов на митогены понижен практически при всех хронических инфекционно-воспалительных процессах, злокачественных заболеваниях, особенно кроветворной системы; при всех видах иммунодепрессивной терапии, при СПИД и при всех первичных T-клеточных иммунодефицитах.

К тестам 2-го уровня для оценки T-системы иммунитета мы относим определение:

• продукции цитокинов (интерлейкина-2, (ИЛ-2), ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, гамма-интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО) и др.);
• активационных молекул на поверхностной мембране T-лимфоцитов (CD25, HLA-DR);
• молекул адгезии (CD11a, CD18);
• пролиферативного ответа на специфические антигены, чаще всего на дифтерийный и столбнячный анатоксины;
• аллергической реакции с помощью кожных тестов с рядом микробных антигенов.

Без сомнения, определение продукции цитокинов лимфоцитами и макрофагами должно стать главным методическим приемом в иммунодиагностике заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы. Идентификация цитокинов в ряде случаев позволит более точно установить диагноз заболевания и механизм иммунного нарушения.

Важным является и определение таких провоспалительных цитокинов, как ФНО, ИЛ-1 и гамма-интерферон. Велика их роль в этиопатогенезе различных острых и хронических воспалительных процессов как инфекционной, так и аутоиммунной природы. Их повышенное образование является главной причиной септического шока. При сепсисе уровень ФНО в крови может достигать 1 нг/мл. Накапливаются данные о роли провоспалительных цитокинов в этиопатогенезе неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, инсулинзависимого диабета и др.

Мы считаем важным для иммунодиагностики изучение экспрессии активационных молекул и молекул адгезии на поверхности T-лимфоцитов. Как указывает само название, идентификация активационных молекул дает важную информацию о степени активации T-клеток. Нарушения экспрессии рецептора для ИЛ-2 наблюдаются при многих злокачественных заболеваниях крови - T-клеточной лейкемии, волосатоклеточной лейкемии, лимфогрануломатозе и др. - и аутоиммунных процессах: ревматоидном артрите, системной красной волчанке, апластической анемии, склеродермии, болезни Крона, саркоидозе, инсулинзависимом диабете и др.

Особым, на наш взгляд, является вопрос о применении кожных проб в диагностике T-клеточных иммунодефицитов. Как уже отмечалось, по рекомендации зарубежных специалистов и в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ они применяются в качестве скринирующих или тестов 1-го уровня для оценки T-системы иммунитета. Это связано с двумя обстоятельствами. Во-первых, кожные пробы - это простейшие и в то же время информативные тесты, позволяющие оценить функциональную активность T-лимфоцитов. Положительные кожные тесты с некоторыми микробными антигенами с большой степенью вероятности позволяют исключить наличие у больного T-клеточного иммунодефицита. Во-вторых, рядом западных фирм разработаны системы для постановки кожных проб, которые включают основные антигены для определения T-клеточного иммунитета. Это позволяет в строго контролируемых условиях оценить функциональную активность T-системы иммунитета. К сожалению, такие системы в России отсутствуют и, следовательно, практически не применяются для оценки T-системы иммунитета.

Оценка иммунной системы у людей с признаками ВИД может встретить ряд трудностей, и прежде всего связанных с оценкой причинно-следственных отношений. Нередко те изменения, которые регистрируются при анализе параметров иммунной системы, являются следствием, а не причиной патологического процесса. Так, у лиц, часто и длительно болеющих (ЧДБ) респираторными инфекциями, уровень антител к основным бактериальным возбудителям этих инфекций резко повышен. Аналогичная ситуация наблюдается у больных СПИД, имеющих инфекционные осложнения со стороны респираторного тракта. Естественно, что повышение титров антител к возбудителям респираторных инфекций как у больных группы ЧДБ, так и у больных СПИД является следствием активации иммунной системы в результате инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте. Еще одна трудность, с которой врач может столкнуться при оценке иммунного статуса у больных с хроническими инфекционно-воспалительными процессами, - это выбор адекватного методического подхода и выбор адекватного материала для исследования. Хотя достижения теоретической и клинической иммунологии трудно переоценить и врач-иммунолог располагает большим набором современных методик для определения состояния иммунной системы, все-таки следует признать, что мы все еще мало знаем о функционировании иммунной системы в целом. Недостаточно изучена и конкретная взаимосвязь между развитием тех или иных заболеваний и нарушением различных звеньев иммунитета. Поэтому нередко при использовании стандартных методов оценки фагоцитоза, Т- и В-систем иммунитета у больных с хроническими инфекционно-воспалительными процессами врач не получает убедительной информации о нарушении иммунитета. Так, например, при определении иммунного статуса по указанным выше параметрам у больных с хроническими заболеваниями придаточных околоносовых пазух мы не выявили существенных отклонений. Вместе с тем оказалось, что у таких больных имеется дефект по синтезу IgG3-антител к Branhamella catarrhalis, и это является главной причиной развития основного патологического процесса. Как уже отмечалось, у лиц, страдающих частыми инфекционными заболеваниями бронхолегочного аппарата, повышен титр антител к возбудителям этих заболеваний. Оказалось, что аффинность этих антител у значительной части больных существенно снижена. А низкоаффинные антитела малоэффективны в элиминации возбудителя из организма, и это может быть одной из причин хронизации инфекционного процесса. Можно привести много таких примеров. Во всех этих случаях клинически имеются отчетливые признаки нарушения иммунной системы, но они не всегда убедительно подтверждаются с помощью иммунолабораторных методов исследования.

Мы предлагаем рассматривать хронические, рецидивирующие, вялотекущие, трудно поддающиеся традиционному лечению инфекционно-воспалительные процессы самых различных локализаций, выявляемые у взрослых больных, как проявление вторичного иммунодефицитного состояния, вне зависимости от того, обнаружены или нет изменения в иммунной системе с помощью использованных в данной лаборатории тестов, т. е. рассматривать в данных случаях ВИД как чисто клиническое понятие. У нас нет никаких сомнений, что наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса является следствием какой-то поломки в одном или нескольких компонентах иммунной системы, осуществляющих защиту организма от инфекции. И если эти поломки не выявлены, то это могло быть, как только что указывалось, следствием неадекватного методического подхода, использования неадекватного материала для исследования или невозможности идентифицировать имеющуюся поломку на данном этапе развития науки. Типичным примером последнего положения может служить LAD-синдром, заключающийся в нарушении экспрессии молекул адгезии на фагоцитарных клетках. Его обнаружение стало возможным только благодаря возникновению гибридомной технологиии и появлению моноклональных антител.

В то же время мы отдаем себе отчет в том, что в основе развития спонтанной формы ВИД должны лежать какие-то конкретные причины. Чтобы рассмотреть эти причины, уместно еще раз вспомнить, что иммунитет человека является сложной многокомпонентной системой и в защите организма от инфекции участвуют факторы как врожденной резистентности, так и приобретенного иммунитета. На ранних этапах развития инфекционного процесса - в первые 96 часов - защита организма от инфекционного агента осуществляется совокупностью неспецифических факторов иммунитета, как-то: системой комплемента, белками острой фазы, монокинами, фагоцитами, естественными киллерами и т. д. Возможно, что дефект одной из этих систем может какое-то время не проявляться клинически в виде повышенной инфекционной заболеваемости, так как все другие компоненты иммунитета находятся в нормальном функциональном состоянии и компенсируют этот дефект. Однако происходящие со временем и под влиянием различных неблагоприятных факторов изменения в этих компенсаторных компонентах, пусть даже не очень значительные, могут давать кумулятивный эффект, ведущий к фенотипическому проявлению первичного дефекта и развитию повышенной заболеваемости. Можно предположить, что в основе многих, а может быть практически и всех клинических форм ВИД, проявляющихся у взрослых в виде повышенной инфекционной заболеваемости, лежит первичная иммунологическая недостаточность какого-то компонента иммунной системы, скомпенсированная до определенного времени за счет нормальной или высокой функциональной активности других компонентов этой системы. Подтверждением такой возможности может служить общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), чаще всего проявляющаяся в хронических, рецидивирующих инфекциях бронхолегочного аппарата и придаточных пазух носа. Для этого заболевания является характерным понижение уровня всех классов иммуноглобулинов. У ОВИН имеется два пика: первый пик развивается между 6-10 годами, второй - между 26-30 годами, причем до развития заболевания эти больные являются практически здоровыми людьми. Имеется немало доказательств того, что дефект гуморального иммунитета у больных ОВИН имеет генетическое происхождение. Следовательно, этот дефект до определенного времени был компенсирован за счет нормальной или повышенной функциональной активности других компонентов иммунной системы, обеспечивающих защиту организма от инфекции. Помимо ОВИН имеется ряд болезней, относящихся к ПИД, но иногда проявляющихся клинически во взрослом возрасте. К ним относятся селективный IgA-дефицит, дефицит субклассов IgG, дефицит системы комплемента. Описаны случаи первичного проявления у взрослых форм ПИД, типичных только для детского возраста. К ним относятся дефицит аденозиндезаминазы, синдром Вискотта-Олдрича, X-сцепленная агаммаглобулинемия. Как правило, в этих случаях отсроченное наступление симптомов заболевания является результатом наличия у данного индивидуума умеренного генетического дефекта. Но нельзя исключить и компенсаторной коррекции первичного дефекта за счет других компонентов иммунитета. Их изменение со временем и позволяет клинически проявиться первичному, пусть даже легкому дефекту иммунной системы.

• Применение иммуномодуляторов при иммунодефицитах

Иммуномодулирующая терапия является неэффективной или малоэффективной при ПИД. Основные методы их лечения - это антимикробная и заместительная терапия. За рубежом применяется реконструктивная терапия, заключающаяся в пересадке больным детям костного мозга. Также интенсивно разрабатываются методы генной терапии.

Применение иммуномодуляторов более оправданно и целесообразно при ВИД. Назначение последних должно всегда проводиться на основании клинического и иммунологического обследования. В зависимости от результатов этого обследования можно выделить две группы людей:

• имеющих клинические признаки нарушения иммунитета в сочетании с выявленными с помощью иммунологических методов конкретными изменениями его параметров;
• имеющих только клинические признаки нарушения иммунитета без изменения параметров иммунитета.

Главным критерием при назначении иммуномодуляторов является клиническая картина. Иммуномодуляторы можно (или целесообразно) использовать в комплексной терапии больных как первой, так и второй групп. Возникает вопрос, какие конкретно иммуномодуляторы следует назначать при наличии признаков ВИД? Особенно остро этот вопрос встает у больных без выявленных отклонений в иммунной системе. Для того чтобы ответить на этот вопрос, следует кратко разобрать основные механизмы антиинфекционной защиты, так как основным проявлением иммунодефицитов, как уже отмечалось, является повышенная инфекционная заболеваемость. Первоочередная цель применения иммуномодуляторов у больных с признаками ВИД - это повышение антиинфекционной резистентности организма.

Условно все микроорганизмы можно разделить на внеклеточные и внутриклеточные. Главными эффекторными клетками в борьбе с внеклеточными возбудителями являются нейтрофилы. Их поглотительная и бактерицидная функции резко усиливаются в присутствии комплемента и IgG, а также при их активации фактором некроза опухолей - (ФНО), интерлейкином-1 (ИЛ), ИЛ-6 и другими цитокинами, продуцируемыми макрофагами, NK-клетками и Т-лимфоцитами. Главными эффекторными клетками в борьбе с внутриклеточными возбудителями являются макрофаги, NK-клетки и Т-лимфоциты. Их микробоцидные и цитотоксические свойства резко повышаются под влиянием интерферонов, ФНО, и других цитокинов, продуцируемых после активации антигенами возбудителя этих же трех популяций клеток. Первой клеткой, с которой встречается возбудитель, преодолевший слизистые или кожные покровы, является тканевой макрофаг. Макрофаг, захвативший микроб, активируется и синтезирует ряд монокинов, которые повышают функциональную активность новых моноцитов/макрофагов, нейтрофилов и NK-клеток. Этот макрофаг, расщепив с помощью своей ферментной системы микроб, представляет его антигенные детерминанты Т- и В-лимфоцитам, инициируя тем самым развитие гуморального и клеточного ответов и продуцируя некоторые цитокины, необходимые для их развития.

На основании анализа этой упрощенной схемы антиинфекционной защиты (см. рисунок) можно сделать вывод, что для ее стимуляции наиболее целесообразным является применение таких иммуномодуляторов, которые преимущественно действуют на клетки моноцитарно-макрофагальной системы (ММС). При активации этой системы приводится в движение вся совокупность специфических и неспецифических факторов защиты организма от инфекции. Ранее все иммуномодуляторы мы разбили на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые или полимерные. Препараты, оказывающие преимущественное воздействие на клетки ММС, имеются во всех этих трех группах иммуномодуляторов. К высокоэффективным лечебным средствам последнего поколения с преимущественным воздействием на клетки ММС относятся полиоксидоний, ликопид, миелопид, его фракция МП-3.

Как поглотительная, так и микробоцидная активность фагоцитарных клеток зависит от функциональной активности Т-лимфоцитов и, конкретно, от их способности продуцировать цитокины, вооружающие эти клетки. Поэтому иммуномодуляторы с преимущественным воздействием на Т-лимфоциты и индуцирующие у них синтез таких цитокинов будут стимулировать функциональную активность нейтрофильных лейкоцитов и клеток ММС, т. е. активировать антиинфекционную защиту организма. К иммуномодуляторам, действующим на Т-систему иммунитета, относится ряд препаратов, полученных из тимуса крупного рогатого скота, а также их родоначальник - тактивин. К иммуномодуляторам последнего поколения с таким эффектом относятся миелопид (его фракция МП-1) и иммунофан. Если рассматривать макрофаг как центральную клетку в активации иммунной системы, то при применении иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на эту клетку мы осуществляем активацию иммунной системы, которую условно можно обозначить как центробежную, т. е. идущую от центра к периферии. Применяя иммуномодуляторы с преимущественным действием на Т-систему иммунитета, мы осуществляем активацию иммунитета в направлении, обратном естественному движению активационного сигнала, т. е. речь идет о центробежной активации. В конечном итоге приходит в движение вся иммунная система, в результате чего повышается антиинфекционная защита организма. Громадная клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с ВИД. Особенно наглядным примером является применение иммуномодуляторов для лечения хирургических инфекций, которые могут служить типичным примером индуцированной формы ВИД. Практически все препараты, оказывающие влияние на иммунитет и разрешенные к медицинскому применению (левамизол, продигиозан, пирогенал, нуклеинат натрия, диуцифон, тактивин, тимоген и др.), были использованы для лечения этих инфекций, и все они в целом показали неплохие клинические результаты. В настоящее время врач-иммунолог имеет большой выбор иммуномодуляторов для лечения ВИД, и только после применения в клинической практике в конечном итоге будут отобраны наиболее эффективные препараты, которые, как аспирин, сердечные гликозиды, антибиотики и др., надолго войдут в арсенал врача-иммунолога. Как правило, при хронических инфекционно-воспалительных процессах в стадии обострения врач назначает антибиотики. Мы считаем, что в этих случаях является целесообразным также одновременное назначение иммуномодуляторов. При одновременном применении антибиотика и иммуномодуляторов достигается больший терапевтический эффект, чем при их раздельном введении. Антибиотик убивает или подавляет функциональную активность возбудителя; иммуномодулятор прямо (полиоксидоний, ликопид, миелопид) или опосредованно (тактивин, имунофан и др.) повышает функциональную активность фагоцитов, усиливая их бактерицидный эффект. По возбудителю заболевания наносится двойной удар, за счет чего и достигается большая эффективность комплексного лечения.

Подводя итог вышесказанному, мы считаем, что использование иммуномодуляторов в комплексе с другими лекарственными средствами поможет врачам-иммунологам более эффективно лечить больных с признаками ВИД.

Об иммунодефиците в целом

Сущность любого иммунного ответа заключается в распознавании и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы, как экзогенно проникающих (микроорганизмы), так и эндогенно образующихся (вирусинфицированные клетки, клетки, модифицированные ксенобиотиками, старением, опухолевые клетки и др.). Защита организма от чужеродных веществ осуществляется гуморальными и клеточными факторами врожденного и приобретенного иммунитета, которые составляют единый функциональный комплекс, дополняя друг друга и находясь в постоянном контакте и взаимодействии.

В функционировании иммунной системы, как и в любой другой системе организма, могут возникнуть нарушения, которые ведут к развитию заболеваний, характерных, прежде всего, для этой системы. К таким нарушениям относятся :

• неправильное распознавание чужих и своих антигенов, что ведет к развитию аутоиммунных процессов;
• гиперергический или извращенный иммунный ответ, что ведет к развитию аллергических заболеваний;
• неспособность развивать нормальный иммунный ответ, что ведет к развитию иммунодефицитов

Обратите внимание!

Некоторые общие принципы иммунотерапии больных с признаками ВИД

• Основным поводом для назначения иммуномодуляторов должна служить клиническая картина, характеризующаяся наличием хронических, вялотекущих и трудно поддающихся обычному лечению инфекционно-воспалительных процессов
• Иммуномодуляторы, за некоторыми исключениями, не применяются в виде монотерапии, а, как правило, являются составной частью комплексного лечения
• При назначении больным с признаками ВИД антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов целесообразно одновременное назначение иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на клетки ММС

Транскрипт

1 Медицинская Иммунология 2005, Т. 7, 5-6, стр, СПб РО РААКИ Лекции ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Кондратенко И.В. Российская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва, Россия Первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций. Их типичными проявлениями являются тяжело протекающие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, аутоиммунные заболевания и повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований. В настоящее время описано более 80 форм первичных ИДС. Частота встречаемости первичных иммунодефицитов составляет от 1:1000 до 1: в зависимости от формы. К настоящему времени известны генетические дефекты более 25 форм первичных ИДС (табл. 1). Основываясь на имеющихся в настоящее время сведениях о механизмах развития первичных иммунодефицитов, эти заболевания можно разделить на четыре основных группы: 1 - преимущественно гуморальные или В-клеточные; 2 - комбинированные - при всех Т-клеточных иммунодефицитах в результате нарушений регуляции страдает функция В-клеток; 3 - дефекты фагоцитоза; 4 - дефекты комплемента. Иммунодефициты, при которых значительно нарушена продукция антител, являются наиболее частыми и составляют около 50% от общего количества, комбинированные иммунодефициты составляют приблизительно 30%, дефекты фагоцитоза - 18%, а дефекты комплемента - 2%. Характерными клиническими проявлениями большинства иммунодефицитов являются инфекции, аутоиммунные нарушения и неинфекционные проявления (табл. 2, табл. 3). В настоящей лекции представлен краткий обзор основных форм первичных иммунодефицитов, критериев диагноза, клинических проявлений и принципов терапии. Адрес для переписки: Кондратенко Ирина Вадимовна, Москва, Ленинский пр., д. 117, РДКБ. Тел.: (095) , Основные формы первичных иммунодефицитов, их характеристика, методы обследования и принципы терапии Транзиторная младенческая гипоиммуноглобулинемия Материнский IgG передается плоду во время беременности. Уровень сывороточного IgG у рожденных в срок младенцев равен или даже немного превышает материнский уровень. Материнский IgG исчезает после рождения с периодом полураспада дней, инициируя продукцию собственных иммуноглобулинов. Время начала и скорость продукции собственных антител значительно варьирует. Начало антителопродукции может быть задержано до 36 мес., но затем нормализуется, проявляясь увеличением концентрации IgG. При отсутствии других дефектов, состояние корригируется само по себе и не требует лечения. Лечения транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемии не проводится. Исключение составляют больные с повышенной склонностью к бактериальным инфекциям. В этих случаюх возможно проведение заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином. Селективная недостаточность иммуноглобулина А (СНIgA) Значительное снижение сывороточного IgA отмечается с частотой 1 на 700. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов. Критерием диагноза является снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет. Клинические прявления. Наиболее характерными для CHIgA заболеваниями являются аллергические, аутоиммунные и инфекционные в виде инфекций ЛОР-органов и бронхолегочного тракта. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количе- 467

3 2005, Т. 7, 5-6 Первичные иммунодефициты Табл. 3. НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ Проявления Гипоплазия лимфоидной ткани Иммунодефициты Агаммаглобулинемия, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром Ниймеген)* Гиперплазия лимфоидной ткани Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гипер IgM - синдром, общая вариабельная иммунная недостаточность (Синдром Ниймеген)* Лейкопения, лимфопения Нейтропения Тромбоцитопения Гемолитическая анемия Артрит Гломерулонефрит, миозит, склередема, аутоиммунный гепатит, НЯК, болезнь Крона и др. * - встречается у отдельных больных Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (синдром Вискотта-Олдрича)* Синдром Вискотта-Олдрича, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром Общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgMсиндром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, синдром Вискотта-Олдрича Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, синдром Вискотта-Олдрича Лечение. Специфического метода лечения селективной недостаточности IgA не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с СНIgA не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита. Больным противопоказаны препараты иммуноглобулинов, содержащие даже незначительные количества IgA. Иммунодефициты со значительным нарушением продукции антител Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток (АГГ) - типичный пример дефицита антител. Различают две форма АГГ - Х-сцепленную (Болезнь Брутона) и аутосомно-рецессивную. Молекулярный дефект. Х-сцепленная форма развивается из-за дефекта гена В-клеточной тирозинкиназы (btk), а аутосомно-рецессивные формы развиваются в результате мутаций молекул пре-вклеточного рецептора (тяжелой µ-цепи, λ5, VpreB, Iga), BLNK и LRRC8. Вышеуказанные мутации приводят к задержке созревания В-клеток на уровне пре-в-лимфоцитов. Критерием диагноза являются снижение концентрации сывороточного IgG менее 200 мг% при отсутствии IgA и IgM и циркулирующих В-клеток (CD19 +) менее 2%. Клинические проявления: повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхиты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжелые менингоэнцефалиты. Природа склеродермо- и дерматомиозитоподобного синдромов недостаточно выяснена, вероятнее всего они имеют энтеровирусную этиологию. Характерна гипоплазия лимфоузлов и миндалин, нередко встречаются нарушения кроветворения в виде агранулоцитоза и аутоиммунные расстройства в виде ревматоидного артрита. Общая вариабельная иммунная недостаточность Термин «Общая вариабельная иммунная недостаточность» (Common Variable Immunodeficiency - CVID) используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространенность CVID варьирует от 1: до 1: CVID отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителогенеза, однако, выявлено много изменений со стороны количества, соотношения основных субпопуляций и функций Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, то есть CVID является комбинированным иммунодефицитом. Критерии диагноза. Значительное снижение (более 2 SD от медианы) трех, реже двух основных изо- 469

4 Кондратенко И.В. типов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM), суммарная концентрация менее 300 мг/дл, отсутствие изогемагглютининов и/или плохой ответ на вакцины. У большинства больных количество циркулирующих В-клеток (CD19 +) нормально. Начало иммунодефицита, как правило, в возрасте старше 2 лет. Другие, хорошо известные причины агаммаглобулинемии должны быть исключены. Клинические проявления. Так же, как и при всех первичных иммунодефицитах с поражением гуморального звена иммунитета, основными клиническими симптомами у больных CVID являются повторные инфекции респираторного и желудочнокишечного трактов. Как и при агаммаглобулинемии, у некоторых больных отмечаются энтеровирусные инфекции с развитием менингоэнцефалита и других проявлений, включая склеродермо- и дерматомиозитоподобный синдромы. Пациенты с CVID в высокой степени предрасположены к желудочно-кишечным заболеваниям, часто вторичным по отношению к хронической инфекции Giardia lamblia. Среди больных с CVID необычно высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. Лимфопролиферация часто обнаруживается при осмотре. В отличие от Х- сцепленной агаммаглобулинемии, у трети больных с CVID отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе, и выраженная незлокачественная лимфопролиферация. Мальабсорбция с потерей веса, диареей и такими сопутствующими изменениями, как гипоальбуминемия, дефицит витаминов и другие симптомы сходны с проявлениями спру. Аглютеновая диета может быть неэффективной. Хронические воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) встречаются с повышенной частотой. Пациенты с CVID подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении) и артрита. Гипер-IgM синдром Синдром представляет группу отдельных заболеваний со сходными клиническими (и фенотипическими) проявлениями. В 70% случаях заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных аутосомнорецессивно. Медицинская Иммунология Молекулярные дефекты. Генетический дефект, обнаруженный при Х-сцепленной форме Hyper IgM syndrome 1 (HIGM1), заключается в наличии мутации в гене CD40-лиганда, экспрессирующегося на активированных Т-лимфоцитах. Взаимодействие CD40-лиганда на Т-клетках и рецептора CD40 на В- лимфоцитах необходимо для осуществления переключения синтеза изотипов иммуноглобулинов. Другая сцепленная с полом форма гипер IgМ синдрома развивается вследствие мутации и дефицита модулятора нуклеарного фактора кв (NEMO). Выявлено три генетических дефекта, приводящих к развитию аутосомно-рецессивных форм заболевания - дефицит активационно-индуцированной цитидиндеаминазы - HIGM2, и дефицит молекулы CD40 - HIGM3, дефицит N-урацил гликозилазы. Критерии диагноза. Основным критерием диагноза гипер IgM - синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgМ. Количество циркулирующих В-клеток (CD19 +) - нормально. Клинические проявления Гипер-IgM синдром характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями. Так как при этой форме иммунодефицита существенно страдает элиминация внуртиклеточных патогенов, тяжелые поражения легких вызываются Pneumocyctis carini, а желудочно-кишечного тракта - криптоспоридиями. Серьезную проблему при гипер-igm синдроме представляют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспоридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующего холангита. Пациенты с гипер-igm синдромом, также как и с другими формами агаммаглобулинемий высокочувствительны к энтеровирусным энцефалитам. У всех больных с HIGM1 выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие как серонегативный артрит, гломерулонефрит. Со стороны лимфоидной ткани характерны нормальные размеры или гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия. Синдром Ниймеген Синдром Ниймеген характеризуется наличием у больных микроцефалии, характерных черт лица и иммунодефицита. Молекулярный дефект заключается в мутации гена NBS1, кодирующего белок нибрин. Нибрин принимает участие в восстановлении двунитевых разрывов ДНК. Дефицит нибрина приводит к появлению хромосомных аббераций и развитию комбинированного иммунодефицита, характеризующегося нарушением функций Т-клеток и снижением синтеза иммуноглобулинов. Концентрации сывороточных 470

5 2005, Т. 7, 5-6 иммуноглобулинов у больных с синдромом Ниймеген колеблются от субнормальных значений до агаммаглобулинемии. Нарушена продукция специфических антител. Клинические проявления. У большинства больных равиваются различные инфекционные осложнения, сходные с таковыми при CVID и гиперigm - синдроме. Злокачественные новообразования встречаются с очень высокой частотой. Первичные иммунодефициты Лечение иммунодефицитов со значительным нарушением продукции антител Лечение всех форм агаммаглобулинемии основывается на заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с антибактериальной терапией. Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина начинается с момента установления диагноза и проводится 1 раз в 3-4 недели пожизненно. В начале лечения или при обострении инфекций проводится терапия насыщения - 1-1,5 г/кг массы тела больного в месяц, поддерживающая доза составляет - 0,3-0,5 г/кг 1 раз в 3-4 недели. Цель заместительной терапии достижение претрансфузионного уровня IgG в сыворотке крови больного > 500 мг/дл. Для профилактики бактериальных инфекций назначается постоянная терапия триметопримомсульфометоксазолом в возрастной дозе или комбинацией триметопримома-сульфометоксазола с ципрофлоксацином или кларитромицином, что позволяет значительно уменьшить частоту и тяжесть рецидивов. При длительной антибактериальной терапии крайне редко возникают побочные эффекты, которые проходят при смене препарата. При обострениях бактериальной инфекции проводится парентеральная антибактериальная терапия антибиотиками широкого спектра действия; для лечения лямблиоза - метронидазолом. Противовирусные и противогрибковые препараты применяют при CVID и гипер IgM синдроме, синдроме Ниймеген постоянно или интермитирующими курсами, в зависимости от тяжести течения соответствующих инфекций. Для терапии гемоцитопений применяют глюкокортикоиды, при их неэффективности возможна спленэктомия, показано применение ростовых факторов (нейпоген, граноцит). В случае развитии энтеровирусного энцефалита показано проведение 3-4 курсов высокодозовой терапии внутривенным иммуноглобулином: 2 г/кг массы тела больного в течение 2-3 дней. Курсы высокодозовой терапии проводят 1 раз в 5-7 дней в течение 1-2 месяцев. Вакцинация больных с нарушениями продукции антител неэффективна. Противопоказана живая полиовакцина в связи с высокой чувствительностью больных к энтеровирусам. При контакте с больными острозаразными инфекционными заболеваниями показано дополнительное внеочередное введение внутривенного иммуноглобулина. В связи с неблагоприятным прогнозом заболевания при Х-сцепленном гипер IgM синдроме показана трансплантация костного мозга от HLA-идентичного дононра. Синдром Вискотта-Олдрича Синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldroch Syndrome WAS) - это Х-сцепленное наследственное заболевание, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом, сочетанным с тромбоцитопенией и экземой. Молекулярный дефект. WAS развивается в результате мутации гена WASP, кодирующего белок WASP, который принимает участие в полимеризации актина и формировании цитоскелета. Отсутствие белка WASP в лимфоцитах и тромбоцитах больных приводит к развитию тромбоцитопении, нарушению функций Т-клеток и регуляции синтеза антител. Критерии диагноза: тромбоцитопения в сочетании с экземой у младенцев мужского пола, уменьшение размеров тромбоцитов, наличие семейного анамнеза. Иммунологические изменения при WAS представлены лимфопенией, в основном за счет Т-лимфоцитов: снижением функциональной активности Т-клеток, первоначально нормальный уровень сывороточных иммуноглобулинов затем прогрессивно снижается (в первую очередь за счет IgM), нарушена продукция антител, особенно к полисахаридным антигенам. Клинические проявления в виде геморрагического синдрома (нередко очень тяжелого), экземы и повторных, как правило, необычных (тяжелых герпетических инфекций, пневмоцистных пневмоний) и плохо поддающихся терапии бактериальных инфекций, начинаются в младенческом или раннем детском возрасте. Кроме инфекционных проявлений, возможно развитие аутоиммунных расстройств в виде гломерулонефрита, иммунной нейтропении. У больных с WAS повышен риск развития злокачественных новообразований. Лечение. Единственным методом излечения больных с WAS является трансплантация костного мозга (ТКМ) от HLA-идентичного донора. При отсутствии возможности ТКМ показано проведение спленэктомии, так как это приводит к значительному уменьшению геморрагического синдрома. После спленэктомии необходима постоянная терапия противопневмококковыми антибиотиками (антибиотики пенициллинового ряда, например би- 471

6 Кондратенко И.В. циллин). Пациенты с WAS нуждаются в регулярной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином, постоянной профилактической антибактериальной (триметоприм-сульфаметоксазол), противовирусной (ацикловир в поддерживающей дозе) и противогрибковой (флуконазол или итраконазол) терапии. Для лечения острых инфекций проводится соответствующая интенсивная антимикробная терапия, дополнительные введения иммуноглобулина. Для лечения аутоммунных расстройств используются глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А. Необходима симптоматическая терапия экземы и других аллергических заболеваний. Переливания тромбоцитов проводятся только для купирования тяжелых кровотечений при неэффективности других методов терапии. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами и анатоксинами. Медицинская Иммунология Атаксия-Телеангиэктазия Атаксия-телеангиэктазия (А-Т) - синдром Луи- Бар, это синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующийся прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких телеангиэктазий, особенно на бульбарных конъюнктивах и комбинированным иммунодефицитом, приводящим к тяжелым бактериальным инфекциям респираторного тракта и повышенной частоте развития злокачественных новообразований. Молекулярный дефект: мутации гена ATM, кодирующего белок, участвующий в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. Критерии диагноза. Сочетание мозжечковой атаксии с конюнктивальными телеангиэктазиями и повышенным уровнем альфа-фетопротеина. Характерными иммунологическими изменениями у больных с А-Т являются нарушения клеточного иммунитета в виде снижения количества Т-лимфоцитов, инверсии соотношения CD4 + /CD8 + и функциональной активности Т-клеток. Со стороны концентраций сывороточных иммуноглобулинов наиболее характерными изменениями являются снижение или отсутствие IgA, IgG2, IgG4 и IgE, реже выявляются концентрации иммуноглобулинов, близкие к норме или дисиммуноглобулинемии в виде резкого снижения IgA, IgG, IgE и значительного повышения IgM. Характерно нарушение антителообразования в ответ на полисахаридные и белковые антигены. Клинические проявления могут существенно отличаться у разных больных. Прогрессирующая мозжечковая атаксия и телеангиэктазии (как видно из критериев диагноза) присутствует у всех. Склонность к инфекциям колеблется от очень выраженной (как при CVID и гипер IgM - синдроме) до весьма умеренной. Очень высока частота развития злокачественных новообразований. Лечение. Методов излечения А-Т до настоящего времени не разработано. Больные нуждаются в паллиативной терапии неврологических расстройств. В случае выявления серьезных иммунологических изменений и/или хронических или рецидивирующих бактериальных инфекций показана антибактериальная терапия (длительность определяется тяжестью иммунодефицита и инфекции), заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином, по показаниям - противогрибковая и противовирусная терапия. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность Тяжелые комбинированные иммунодефициты являются достаточно частыми среди всех форм иммунной недостаточности и по данным регистров европейских стран, где хорошо развита их ранняя диагностика, составляют до 40% от общего числа первичных иммунодефицитов. Существует несколько форм тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (Severe Combined Immunodeficiency - SCID), имеющих различную генетическую природу (таб.1). Критерии диагноза несколько отличаются при различных формах, однако общими признаками большинства из них являются: гипоплазия лимфоидной ткани, лимфопения, снижение CD3 + лимфоцитов, снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов, раннее начало тяжелых инфекций. Клинические проявления. Для больных с SCID характерно раннее, в первые недели и месяцы жизни, начало клинических проявлений заболевания в виде упорной диареи, бактериальных и грибковых инфекций кожи и слизистых, прогрессирующего поражения респираторного тракта, пневмоцистных пневмоний, вирусных инфекций, гипоплазии лимфоидной ткани. Характерно развитие БЦЖита после прививки. На фоне тяжелых инфекций развивается отставание в физическом и моторном развитии. Лечение. Единственным способом лечения SCID является ТКМ. Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, интенсивная антибактериальная, противогрибковая и противовирусная терапия проводятся детям с SCID, страдающим инфекциями в период подготовки к ТКМ и поиска донора. При установлении диагноза SCID младенцев помещают в специализированные гнотобиологические боксы. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром В основе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome ALPS) лежат первичные дефекты апоп- 472

8 Кондратенко И.В. собности лейкоцитов больных образовывать молекулы селектинов. Клинически заболевание протекает сходно с LAD 1 и сочетается с задержкой умственного развития. Критерии диагноза. Снижнение экспресии молекул адгезии на лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах. Клинические проявления. Больные с нарушениями подвижности, прилипания и адгезии лейкоцитов склонны к развитию бактериальных инфекций кожи и подкожной клетчатки, лимфатических узлов, респираторного тракта, кандидозу слизистых. Медицинская Иммунология Синдром гипериммуноглобулинемии Е Молекулярная природа синдрома гипериммуноглобулинемии Е (Hyper IgE Syndrome HIES) до настоящего времени не изучена. Мы поместили описание этого заболевания в группу «дефектов фагоцитоза», так как у больных с гипер IgE синдромом выявляются нарушения хемотаксиса нейтрофилов, что во многом определяет тяжесть течения угрожающих жизни инфекций. Критерии диагноза и клинические проявления: HIES характеризуется повторными (обычно стафилококковыми) абсцессами, которые часто бывают «холодными», подкожной клетчатки, легких (приводящих к образованию пневмоцеле), аномалиями скелета, грубыми чертами лица (гипертелоризм, широкая переносица), атипичным дерматитом, повышенной склонностью к переломам костей, эозинофилией и очень высокими уровнями сывороточного IgE. Иммунологический механизм заболевания не выяснен. Тип наследования, вероятно, аутосомно-кодоминантный. Лечение больных с дефектами фагоцитоза Тактика лечения больных CGD, LAD и HIES синдромом однотипна и зависит от фазы заболевания. Больные должны постоянно получать триметопримсульфометоксазол, в более тяжелых случаях - сочетание триметоприма-сульфометоксазола с фторхинолонами и противогрибковые препараты. Больным с CGD обязательно назначается итраконазол, применение которого существенно снижает частоту развития аспергиллеза. В период клинически выраженных инфекционных осложнений основным средством терапии является агрессивная парентеральная Табл. 4. ДЕФЕКТЫ КОМПЛЕМЕНТА Дефицит Хромо- Тип сомная наследования локализация Клинические симптомы СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, C1q АР 1 инфекции C1r АР 12 СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, инфекции C4 АР 6 СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, инфекции C2 АР 6 СКВ-подобный синдром, васкулит, полимиозит C3 АР 19 Повторные гнойные инфекции C5 АР 9 Нейссериальные инфекции, СКВ C6 АР 5 Нейссериальные инфекции, СКВ C7 АР 5 Нейссериальные инфекции, СКВ, васкулит C8α АР 1 Нейссериальные инфекции, СКВ C8β АР 1 Нейссериальные инфекции, СКВ C9 АР 5 Нейссериальные инфекции C1 ингибитор АД 11 НАО Фактор I АР 4 Повторные гнойные инфекции Фактор H АР 1 Повторные гнойные инфекции Фактор D АР? Нейссериальные инфекции, СКВ Пропердин Х-сцепленно Х Нейссериальные инфекции, СКВ 474

9 2005, Т. 7, 5-6 противомикробная терапия бактерицидными препаратами, проникающим внутриклеточно. Обнаружение аспергиллеза требует длительного применения высоких доз (1,5 мг/кг) амфотерицина В. При тяжелом течении инфекций у больных с CGD, особенно, требующих хирургического лечения, проводятся повторные переливания гранулоцитарной массы. Учитывая серьезный прогноз заболевания при CGD и LAD, может проводиться ТКМ. Недостаточность системы комплемента Система комплемента состоит из девяти компонентов (С1-С9) и пяти регуляторных белков (С1 ингибитор, С4 связывающий протеин, пропердин и факторы H и I). Система комплемента играет существенную роль в развитии воспалительного ответа и защите организма от инфекционных агентов. К настоящему времени описаны врожденные дефекты практически всех компонентов комплемента. В зависимости от дефицита конкретных компонентов системы комплемента, клинически дефекты биосинтеза компонентов комплемента проявляются в виде тяжелых инфекционных заболеваний, аутоиммунных синдромов (таб. 4), наследственного ангионевротического отека. Лечение. До настоящего времени не существует адекватной заместительной терапии дефектов комплемента, в основном, из-за быстрого катаболизма его компонентов. Применяется профилактическая антибактериальная терапия и вакцинация в связи с высокой чувствительностью к нейссериальным инфекциям. Наиболее широко для базисной терапии наследственного ангионевротического отека применяются препараты даназола. В экстренных ситуациях (отек гортани, отек кишечника и т.п.) показано введение мл свежезамороженной плазмы. В последние годы создан эффективный препарат СI ингибитора. Регистр первичных иммунодефицитов Для учета больных первичными иммунодефицитами (ИДС) создаются национальные регистры. Цели создания регистров - учет больных с иммунной недостаточностью, изучение особенностей течения заболеваний, создание генетических баз, разработка диагностических критериев и схем терапии первичных ИДС. Первый доклад о количестве и распределении больных первичными иммунодефицитами в СССР был сделан в 1992 году Л.А. Гомес и Л.Н. Хахалиным на совещании экспертов ВОЗ по первичным иммунодефицитам. Регистр первичных ИДС СССР включал 372 пациента с 18 различными формами. В течение годов территория страны уменьшилась, и многие из ранее включенных в регистр больных оказались жителями других Первичные иммунодефициты стран. До 1996 года, данные о больных первичными иммунодефицитами регистрировались в Институте иммунологии, однако затем эта работа была прекращена. В настоящее время на базе отделения клинической иммунологии РДКБ, отдела иммунопатологии НИИ Детской Гематологии вновь создан регистр больных врожденными иммунодефицитами, в который включаются пациенты из разных регионов России. Он представляет собой современную базу данных о больных первичными ИДС. В настоящее время регистр включает в себя 485 пациентов. Для сбора сведений о пациентах создана подробная форма учета больных с дефектами иммунитета. Форма представляет собой диагностический протокол, включающий информацию о возрасте начала заболевания, основных клинических проявлениях, иммунных и молекулярно-генетических дефектах, подробные сведения о лабораторном обследовании, терапии и ее эффективности. Формы разосланы в областные, краевые и республиканские центры. Создание регистра первичных иммунодефицитов и современная математическая обработка вошедших в него данных позволит выяснить частоту встречаемости, своевременность диагностики, особенности клинических проявлений и терапии больных с иммунодефицитами в России. Список литературы 1. Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов // В сб. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. - М c Кондратенко И.В., Литвина М.М., Резник И.Б., Ярилин А.А. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью // Педиатрия, 2001, 4, с Кондратенко И.В., Галкина Е.В., Бологов А.А., Резник И.Б. Синдром Вискотта-Олдрича, особенности клинических проявлений и консервативной терапии. Педиатрия, 2001, 4, с Коноплева Е.А., Кондратенко И.В., Молотковская И.М. Клиническая и иммунологическая характеристика больных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом // Гематология и трансфузиология, 1998, 5, с Коноплева Е.А., Кондратенко И.В., Молотковская И.М., Байдун Л.В., Резник И.Б. Варианты клеточных дефектов у детей с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. Педиатрия, 2001, 4, с Резник И.Б., Нотаранжело Л., Вилла А., Джилиани С., Кондратенко И.В., Ковалев Г.И. Молекулярная характеристика гена CD40L при гипогаммаглобулинемии с повышенной продукцией иммуно- 475

10 Кондратенко И.В. глобулина М (гипер IgM синдроме) //Иммунология, 1998, 2, стр Резник И.Б., Тверская С.М., Бобрынина В.О., Кондратенко И.В., Ковалев Г.И. Молекулярно-генетическое исследование больных с X-сцепленной агаммаглобулинемией (анализ гена btk) // Иммунология, 1998, 2, стр Резник И.Б., Тогоев О.О., Кондратенко И.В., Пашанов Е.Д., Тверская С.М., Шагина И.А., Вассерман Н.Н. Эффект основателя при синдроме Ниймеген // Педиатрия, 2001, 4, с Ярилин А.А. Основы иммунологии // М. Медицина, Abedi M.D., Morgan G., Goii H., et al. // Report from the ESID Registry of Primary Immunodificiencies // Molecular immunol., 1998, v.35, p Cunnigham-Rundles C. Common variable immunodeficiency: Clinical and immunological features of 248 patients // Clin. Immunol., 1999, v. 92, p Gallego M.D. Defective actin reorganization and polymerisation of Wiskott-Aldrich T-cells in response to CD3-mediated stimulation // Blood, 1997, v. 90, p Gomez L., Yartsev M.N., Kondratenko I.V., Reznik I.B. Updating the Russian Registry of Primary Immunodeficiency // Final Programme and Abstracts. VII Meeting of the European Society for Immunodeficiencies, Goteborg, p.3, Ferrari S., Gilliani S., Insalako A. Mutations of CD40 gene cause an autosomal-recessive form of immunodeficiency with hyper IgM // Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, V 98, p Fisher G.H., Rosenberg F.J.,Straus S.E. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome / / Cell, 1995, v.81, p Медицинская Иммунология 16. Hirohata S. Human Th1 responses driven by IL- 12 are associated with enhanced expression of CD40 ligand // Clin. Exp. Immunol., 1999, v.115, p Levy J., Espanol-Boren T., Thomas C. Clinical spectrum of X-linked hyper-igm syndrome // J. Pediatr 1997 Jul 131:1 Pt Kondratenko I.V., Amlot P.L., Webster A.D., Farrant J. Lack of specific fntybody response in common variable immunodeficiency (CVID) assosiated with faluire in production of antigen-specific memory T-cells // Clin.еxp. immunol., 1997, V 108, p Nijmegen breakage syndrome. The Internetional Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Anonimous // Arch. Dis. Child., 2000, v.82, p Notarangelo L.D., Tonnati P., Vihinen M. European registry for X-linked immunodeficience with hyper IgM (Cd40L base) 2000 //ESID-News Letter 11. Febriary Ochs H.D., Rosen F.S. The The Wiskott-Aldrich syndrome. In Ochs H.D., Smith C.I.E., Puck J.M (eds) // Primary Immunodeficiency Diseases. New- York, Oxford University Press, 1999, p Revy P., Hivroz C., Andreu G. Activation of the Janus kinase 3-STAT5a pathway after CD40 triggering of human monocytes but not of resting B cells // J. Immunol., 1999, v.163, p Straus S.E., Sneller M., Lenardo M.J. An inherited disoder of lymphocyte apoptosis: The autoimmune lymphoproliferative syndrome // Ann. Int. Med., 1999, v. 130, p Sullivan K.E. Resent anderstanding of Wiskott- Aldrich syndrome // Curr. Opin. Hematol., 1999, v. 5, p World Health Organization Scientific Group. Primary immunodeficiency disiases // Clin-Exp-Immunol. 1997; 109 (Suppl):1-28. поступила в редакцию принята к печати

СИНДРОМ ГИПЕРИММУНО- ГЛОБУЛИНЕМИИ М Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ К. м. н. М а н ж у о в а Л. Н.. ИММУНИТЕТ это способность иммунной системы идентифицировать чужое и применять по отношению к «чужому» меры нейтрализации и уничтожения.

X-СЦЕПЛЕННАЯ АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Проф. ПРОДЕУС А.П. uips Заведующий кафедрой факультетской педиатрии, Российский Государственный Медицинский Университет. Руководитель отделения иммунопатологии и ревматологии детей и подростков Федерального

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ (WHO, OMIM) Диагноз первичных ных состояний (ИДС) в настоящее время является молекулярно-биологическим, поскольку для большинства первичных ИДС описаны молекулярные

ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ХРОНИЧЕСКАЯ ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ

1. Целью изучения дисциплины является: Целью изучения дисциплины «Болезни, связанные с нарушениями в иммунной системе в практике врача амбулаторнополиклинического звена» является изучение общих закономерностей

14 Н А УЧ Н Ы Е В Е Д О М О С Т И Е Я Серия М едицина. Ф армация. 2010. 22 (93). Выпуск 12 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ УДК 612-053.2(082] КА Бочарова Белгородский

Подходы к диагностике иммунодефицитных состояний Пушкинские горы,2010 Калинина Наталья Михайловна, д.м.н., профессор Что заставляет нас заподозрить наличие иммунодефицита? Рецидивирующие инфекции Длительный

Диагностика общей вариабельной иммунной недостаточности Саливончик А.П. врач-иммунолог (зав. отделением) иммунопатологии и аллергологии ГУ «РНПЦ РМиЭЧ» ГУ «РНПЦ радиационной медицины и экологии человека»,

Перечень вопросов для устного собеседования по дисциплине «Клиническая иммунология и аллергология» по программе ординатуры «Аллергология и иммунология» п/п Вопрос 1 Синдромы хромосомных поломок с иммунодефицитом.

Системные инфекции являются важной причиной заболеваемости и смертности недоношенных новорождённых. Данные инфекции подразделяются на 2 группы, различающиеся как по этиологии, так и по клиническим исходам:

Казанский (Приволжский) федеральный университет Иммунопатологические состояния Лектор: доцент кафедры морфологии и общей патологии, к.м.н. Хакимова Д.М. Иммунная система играет важную роль в сложном механизме

Иммунология Иммунодефициты Иммунодефициты Первичные (наследственные) Вторичные (приобретенные) Обусловлены мутациями генов или хромосомными перестройками Развиваются в результате действия внешних повреждающих

Аутоиммунный гепатит прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита гипергаммаглобулинемии печеночно-ассоциированных сывороточных аутоантител

СИНДРОМ ВИСКОТТА- ОЛДРИЧА Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ХРОНИЧЕСКАЯ

ОТВЕТСТВЕННЫЙ ИСПОЛНИТЕЛЬ: ЩЕРБИНА АННА ЮРЬЕВНА- ДОКТОР МЕДИЦИНСКИХ НАУК, ПРОФЕССОР, ЗАВЕДУЮЩАЯ ОТДЕЛОМ ИММУНОЛОГИИ, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ ИМ. ДМИТРИЯ РОГАЧЕВА» МИНЗДРАВА РОССИИ РЕЦЕНЗИРОВАНИЕ, ОБСУЖДЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ

Министерство здравоохранения Республики Казахстан РГКП Научный центр педиатрии и детской хирургии Динамическое наблюдение пациентов с ПИД, принципы диспансеризации и профилактика вторичных инфекционных

Программа вступительного экзамена по специальности 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология» Предмет и задачи иммунологии. Исторические этапы развития иммунологии. Нобелевские премии по иммунологии.

Количественная оценка TREC и KREC у детей с первичными иммунодефицитами Н.В. Давыдова, М.А. Гордукова, E.B. Галеева И.А. Корсунский, А.П. Продеус ГБУЗ ДГКБ 9 им. Г.Н. Сперанского Лаборатория иммунологии

ПЛАЗМАФЕРЕЗ В ЛЕЧЕНИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ В.А.Воинов, М.М.Илькович, К.С.Карчевский, О.В.Исаулов, Л.Н.Новикова, О.П.Баранова, О.Е Бакланова НИИ пульмонологии СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова

Mini-doctor.com Инструкция Циклоферон таблетки, покрытые оболочкой, кишечно-растворимые по 0,15 г 10 (10х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных

Медицинские аспекты ВИЧ, клиника, лечение Почему этой проблеме уделяется столько внимания? Эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции: Отсутствует профилактическая вакцина нельзя защитить население. Болезнь

Https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Что Такое Болезнь Блау/Ювенильный Саркоидоз Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ БЛАУ/ЮВЕНИЛЬНЫЙ САРКОИДОЗ 1.1 Что это такое? Синдром Блау является генетическим

Апластическая анемия у детей. 1. Что не характерно для апластической анемии у детей: A. Гипоплазия стволовых клеток B. Жировое перерождение костного мозга C. Периферическая панцитопения D. Лимфаденопатия

А.А. Рулева, мл. науч. сотр. отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГУ НИИ детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России, г. Санкт-Петербург Вакцинация детей с аллергическими

ЛЕКЦИЯ 3: ВИЧ/СПИД ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ или НЕМНОГО НЕОБХОДИМОЙ ТЕОРИИ. Чтобы научиться управлять своим состоянием, здоровьем при наличии в организме ВИЧинфекции, нужно понимать основные процессы, на которые

БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Опыт профилактики и терапии респираторно-вирусных инфекций у больных с аллергическими заболеваниями Г.И. Дрынов НЕЗАВИСИМОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ www.rmj.ru БОЛЕЗНИ

З А Н Я Т И Е 5 Тема: РЕАКТИВНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ. СПИД Цель занятия: усвоить понятия реактивности и резистентности организма, изучить их механизмы, а также зависимость

Проф. ПРОДЕУС А.П. Что мы можем сказать об иммунитете или как трактовать анализы И М М У Н Н А Я С И С Т Е М А: «ПРОСТО О СЛОЖНОМ» Иммунная система Шестой орган чувств Глаза, кожа, уши,язык, нос способность

Тартаковский И.С. Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им.н.ф.гамалеи Минздрава России } Расширение круга патогенных для человека микроорганизмов } Глобализация проблемы

Комплексная лабораторная диагностика лямблиоза ТУ 9398-061-23548172-2006 ТУ 9398-062-23548172-2006 ЗАО «Вектор-Бест» Распространенность Лямблиоз заболевание, которое встречается во всех частях света. По

Синдром Гудпасчера, алгоритмы лабораторной диагностики. Юбилейный ХХ Форум «Национальные дни лабораторной медицины России - 2016» Москва, 14-16 сентября 2016 г. Моруга Р. А., д.м.н. Казаков С.П. Синдром

ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ 1. В чем опасность пневмококковой инфекции? Пневмококковая инфекция это причина большой группы заболеваний, которые проявляются различными гнойно-воспалительными

Проект рабочей группы RUSSCO по поддерживающей терапии: индивидуализация поддерживающей терапии (коррекция анемии, нейтропении и назначение остеомодифицирующих агентов) ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ

НЕЙПОГЕН ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ Состав: действующее вещество: филграстим; 1 предварительно наполненный шприц содержит филграстима 30 млн ЕД (300 мкг) / 0,5 мл; Вспомогательные вещества: натрия ацетат

ИЗМЕНЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ ОБ ОЦЕНКЕ ИММУННОГО СТАТУСА ЧЕЛОВЕКА, НОВЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПОДХОДЫ К ИХ РЕШЕНИЮ ЗУРОЧКА А.В.,., ХАЙДУКОВ С.В. г. Челябинск г. Москва 1.Для чего нужна иммунограмма? 2.Чтодолжнобытьв

1. Целью изучения дисциплины является: овладение знаниями общих закономерностей развития, структуры и функции иммунной системы организма в норме и при заболеваниях, обусловленных нарушением иммунных механизмов,

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия» "Утверждено" на заседании кафедры внутренней медицини 1 Заведующая кафедрой Доцент Маслова А.С. Протокол 17

Департамент здравоохранения г. Москвы ГБУЗ Инфекционная клиническая больница 2 Региональная общественная организация медицинских сестер города Москвы Современные подходы к диагностике и лечению ВИЧ-инфекции

Анализ статистической отчетной формы 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией» в ПФО за 2014 год На основании данных ежегодной статистической формы 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель министра Д.Л. Пиневич 16.02.2012 Регистрационный 133-1211 МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СИНДРОМА ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА

Сколько можно прожить с ВИЧ? Клиническое течение ВИЧ-инфекции Лечение ВИЧ-инфекция болезнь, вызываемая ретровирусом, поражающим клетки иммунной, нервной и других систем и органов человека, с длительным

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель Министра Р.А. Часнойть 23 марта 2007 г. Регистрационный 166-1105 ПРИМЕНЕНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПУРИНОВЫХ АНАЛОГОВ В СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ

Иммунная защита БИОЛОГИЯ КЛЕТКИ И ДНК ИММУННАЯ ЗАЩИТА Глава 1: Возбудители заболеваний Что такое возбудители, или патогены? Возбудители это болезнетворные организмы. Бактерии и вирусы это наиболее распространенные

Mini-doctor.com Инструкция Циклоферон раствор для инъекций 12,5 % по 2 мл в ампуле 5 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Циклоферон

ТРАНСФУЗИЯ ГРАНУЛОЦИТОВ (ЛЕЙКОЦИТАРНОГО КОНЦЕНТРАТА) ЛЕЙКОЦИТНЫЙ КОНЦЕНТРАТ ТРАНСФУЗИОННАЯ СРЕДА С БОЛЬШИМ СОДЕРЖАНИЕМ ЛЕЙКОЦИТОВ Основным показанием к назначению переливания лейкоцитного концентрата является

Терапевтические аспекты вакцинации против пневмококковой инфекции при соматической патологии Костинов М.П., д.м.н., профессор, ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН План: Вакцинация против

Заболевания, вызываемые микоплазмой, весьма распространены у детей. В некоторых районах инфицированность населения составляет до 70%. Микоплазменная инфекция у детей в большинстве случаев вызывает респираторные

Этиология плеврального выпота. Экссудат и транссудат 1 Этиология плеврального выпота связан с экссудацией или транссудацией. Кровотечение в плевральную полость сопровождается развитием гемоторакса. Хилоторакс

Тема: «Талассемия (Кули анемия)» Выполнила: Григорьева П.Ф. Тюменский государственный медицинский университет Тюмень, Россия Thalassemia (Сoolies anemia) Grigoryeva P.F. Tyumen state medical University

М И Н И С Т Е Р С Т В О З Д Р А В О О Х Р А Н Е Н И Я Р О С С И Й С К О Й Ф Е Д Е Р А Ц И И И н с т р у к ц и я по применению лекарственного препарата для медицинского применения ИМУНОФАН Регистрационный

Программа к экзаменам по факультетской терапии 1. Гипертоническая болезнь. Определение. Факторы риска развития гипертонической болезни. Прессорная и депрессорная системы регуляции артериального давления.

Что такое хронический лимфолейкоз? Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) представляет собой онкологическое заболевание, поражающее клетки крови и костного мозга. Слово "хронический" в названии указывает, что это

Www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro ЮВЕНИЛЬНЫЙ СПОНДИЛОАРТРИТ/ЭНТЕЗИТ- АССОЦИИРОВАННЫЙ АРТРИТ (СПА-ЭАА) Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ ЮВЕНИЛЬНЫЙ СПОНДИЛОАРТРИТ/ЭНТЕЗИТ- АССОЦИИРОВАННЫЙ АРТРИТ (СПА-ЭАА)

УДК 616.2-002.1-018.73-084:373.22 ПРОФИЛАКТИКА ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ВОСПИТАННИКОВ ДОМА РЕБЕНКА Клименко Ольга Владимировна, Ассистент, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»,

ИММУННЫЕ И ЦИТОКИНОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У ШАХТЕРОВ С ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ПЫЛЕВОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ЛЕГКИХ Н.И. Панёв, В.В. Захаренков, О.Ю. Коротенко, Н.Н. Епифанцева ФГБНУ «НИИ комплексных

Www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Периодическая Лихорадка С Афтозным Стоматитом, Фарингитом, Лимфаденитом (PFAPA) Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ PFAPA 1.1 Что это такое? PFAPA это сокращение, которое

Противовирусная терапия при нейроинфекциях у детей Областная детская клиническая больница г.харьков главный врач Кухарь Д.И. докладчик - зав.отд. нейроинфекций к.м.н. Книженко О.В. Особенности нейроинфекций

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА Тестовый контроль для интернов, ординаторов 1. Какие вакцины можно вводить ребенку с первичным иммунодефицитом? 1.АКДС 2. Коревая 3. Живая полиомиелитная 4. Инактивированная полиомиелитная

91, 4.-С. 438-441. 2007.- 5.-С. 9-11. -122- оценкой по Апгар 4,7/5,4 балла. (40%), хронический аднексит - 3 (20%), хламидиоз - 1 (6,7%), трихомоiia.iiii.iii ~ 123 ~ 91, 4. - С. 438-441. 2007. - 5. - С.

Состояние иммунной системы, как и любого другого органа (сердца, печени, легких), характеризуется комплексом морфологических, функциональных и клинических показателей, присущих иммунной системе в норме.

Профессор Москалёв Александр Витальевич (Военно-медицинская академия) Особенности развития реакций гипечувствительности с участием механизмов врожденного иммунитета Иммунные реакции представляют собой

ЧАСТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ УНИВЕРСИТЕТ «РЕАВИЗ» АННОТАЦИЯ РАБОЧЕЙ ПРОГРАММЫ ДИСЦИПЛИНЫ «ИММУНОЛОГИЯ» Блок 1 Базовая часть Направление подготовки 31.05.01 Лечебное

Иммунодефицит - это нарушение защитных функций организма человека, вследствие ослабления иммунного ответа на патогены различной природы. Наукой описан целый видовой ряд состояний такого рода. Данная группа заболеваний характеризуется учащением и утяжелением течения инфекционных заболеваний. Сбои в работе иммунитета в этом случае связаны с изменением количественных или качественных характеристик его отдельных составных частей.

Свойства иммунитета

Иммунная система играет важнейшую роль в нормальном функционировании организма, так как призвана обнаружить и уничтожить антигены, которые могут как проникать из внешней среды (инфекционные), так и быть следствием опухолевого роста собственных клеток (эндогенные). Защитная функция в первую очередь обеспечивается врожденными факторами, такими как фагоцитоз и система комплемента. За адаптивный ответ организма отвечает приобретенный и клеточный. Связь всей системы происходит посредством специальных веществ - цитокинов.

В зависимости от причины возникновения, состояния расстройства иммунитета делят на иммунодефициты первичные и вторичные.

Что такое первичный иммунодефицит

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это нарушения иммунного ответа, обусловленные генетическими пороками. В большинстве случаев они передаются по наследству и являются врожденными патологиями. Чаще всего обнаруживаются ПИД в раннем возрасте, но иногда они не диагностируется до подросткового или даже взрослого периода.

ПИД - группа врожденных заболеваний, разнообразных по клиническим проявлениям. Международная классификация болезней включает в себя 36 описанных и достаточно изученных первичных иммунодефицитных состояний, однако по данным медицинской литературы их насчитывается около 80. Дело в том, что не для всех заболеваний были определены ответственные гены.

Только для генного состава Х-хромосомы характерны как минимум шесть различных иммунодефицитов, в связи с чем частота встречаемости подобных заболеваний у мальчиков на порядок выше, чем у девочек. Существует предположение, что на развитие врожденного иммунодефицита может оказать этиологическое влияние внутриутробная инфекция, однако данное утверждение не имеет пока научного подтверждения.

Клиническая картина

Клинические проявления первичных иммунодефицитов настолько же разнообразны, насколько и сами эти состояния, однако существует один общий признак - гипертрофированный инфекционный (бактериальный) синдром.

Иммунодефициты первичные, как и вторичные, проявляются склонностью пациентов к частым рецидивирующим (рекуррентным) заболеваниям инфекционной этиологии, которые могут быть вызваны атипичными возбудителями.

Этим заболеваниям чаще всего подвержена бронхолегочная система и ЛОР-органы человека. Также часто страдают слизистые оболочки и кожные покровы, что может проявляться абсцессами и сепсисом. Бактериальные возбудители вызывают бронхиты и синуситы. У людей, страдающих иммунодефицитом, часто наблюдаются раннее облысение и экземы, а иногда и аллергические реакции. Нередки также аутоиммунные расстройства и склонность к злокачественным новообразованиям. Иммунодефицит у детей практически всегда вызывает задержку умственного и физического развития.

Механизм развития первичных иммунодефицитов

Классификация болезней по механизму их развития является наиболее информативной в случае изучения иммунодефицитных состояний.

Медики делят все заболевания иммунной природы на 4 основные группы:

Гуморальные или В-клеточные, к которым относятся синдром Брутона (агаммаглобулинемия в сцепке с Х-хромосомой), дефицит IgA или IgG, избыток IgM при общей иммуноглобулиновой недостаточности, простой вариабельный иммунодефицит, переходящая гипогаммаглобулинемия новорожденных и ряд других заболеваний, связанных с гуморальным иммунитетом.

Т-клеточные первичные иммунодефициты, которые часто называют комбинированными, поскольку при первых расстройствах всегда нарушается и гуморальный иммунитет, например гипоплазия (синдром Ди Джорджа) или дисплазия (Т-лимфопения) тимуса.

Иммунодефициты, вызванные дефектами фагоцитоза.

Иммунодефициты, обусловленные нарушениями работы

Подверженность инфекциям

Так как причиной иммунодефицита может быть нарушение различных звеньев
иммунной системы, то и подверженность возбудителям инфекций будет не одинакова для каждого конкретного случая. Так, например, при гуморальных заболеваниях больной склонен к инфекциям, которые вызваны стрептококками, стафилококками, При этом данные микроорганизмы часто проявляют устойчивость к антибактериальным препаратам. При комбинированных формах иммунодефицита к бактериям могут присоединяться вирусы, такие как герпес или грибки, которые в основном представлены кандидозом. Фагоцитарная форма характеризуется в основном все теми же стафилококками и грамотрицательными бактериями.

Распространенность первичных иммунодефицитов

Иммунодефициты, передающиеся по наследству, - довольно редкие болезни человека. Частоту встречаемости нарушений иммунитета такого рода необходимо оценивать относительно каждого конкретного заболевания, поскольку их распространенность неодинакова.

В среднем лишь один новорожденный из пятидесяти тысяч будет страдать врожденным наследственным иммунодефицитом. Самым распространенным заболеванием этой группы является селективная недостаточность IgA. Врожденный иммунодефицит такого типа встречается в среднем у одного из тысячи новорожденных. Причем 70% всех случаев дефицита IgA относятся к полной недостаточности этого компонента. В то же время некоторые более редкие болезни человека иммунного характера, передающиеся по наследству, могут быть распространены в отношении 1:1000000.

Если рассмотреть частоту встречаемости ПИД-заболеваний в зависимости от механизма, то складывается очень интересная картина. В-клеточные первичные иммунодефициты, или, как их ещё принято называть, нарушения антителообразования, встречаются чаще остальных и составляют 50-60% всех случаев. В то же время Т-клеточная и фагоцитарная формы диагностируются у 10-30% больных каждая. Самыми редкими считаются заболевания иммунной системы, обусловленные дефектами комплемента - 1-6%.

Следует также отметить, что данные по частоте встречаемости ПИД очень отличаются в разных странах, что может быть связанно с генетической предрасположенностью той или иной национальной группы к определённым мутациям ДНК.

Диагностика иммунодефицитов

Первичный иммунодефицит у детей чаще всего определяется несвоевременно, в связи
с тем что поставить такой диагноз на уровне участкового педиатра достаточно сложно.

Это, как правило, приводит к запоздалому началу лечения и неблагоприятному прогнозу терапии. Если же доктор на основании клинической картины заболевания и результатов общих анализов предположил иммунодефицитное состояние, первое, что он должен сделать - направить ребенка на консультацию к врачу-иммунологу.
В Европе существует Ассоциация иммунологов, которая занимается вопросами изучения и разработки методик лечения такого рода заболеваний, носящая название ЕОИ (Европейское общество по иммунодефицитам). Ими создана и постоянно обновляется база ПИД-заболеваний и утвержден диагностический алгоритм для достаточно быстрой постановки диагноза.

Начинают диагностику со сбора анамнеза заболевания. Особенное внимание следует уделить генеалогическому аспекту, поскольку большинство врожденных иммунодефицитов носят наследственный характер. Далее после проведения физикального осмотра и получения данных общеклинических исследований ставят предварительный диагноз. В дальнейшем, чтобы подтвердить или опровергнуть предположение врача, пациент должен пройти тщательное обследование у таких специалистов, как генетик и иммунолог. Только после проведения всех вышеописанных манипуляций можно говорить о постановке заключительного диагноза.

Лабораторные исследования

Если в ходе диагностики возникает подозрение на синдром первичного иммунодефицита, необходимо провести следующие лабораторные тесты:

Установление развернутой формулы крови (особое внимание уделяется количеству лимфоцитов);

Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови;

Количественный подсчёт В- и Т-лимфоцитов.

Дополнительные исследования

Кроме лабораторно-диагностических анализов, которые уже указаны выше, в каждом конкретном случае будут назначены индивидуальные дополнительные тесты. Существуют группы риска, которым необходимо сдать анализы на ВИЧ-инфекцию или на генетические отклонения. Также врач предусматривает возможность того, что присутствует иммунодефицит человека 3 или 4 видов, при которых будет настаивать на подробном изучении фагоцитоза пациента путем постановки теста с индикатором тетразолиновым синим и проверки компонентного состава системы комплемента.

Лечение ПИД

Очевидно, что необходимая терапия будет зависеть в первую очередь от самого иммунного заболевания, но, к сожалению, врожденная форма не может быть устранена полностью, чего нельзя сказать про приобретенный иммунодефицит. Основываясь на современных медицинских разработках, учёные пытаются найти возможность устранять причину на генном уровне. Пока их попытки не увенчались успехом, можно констатировать, что иммунодефицит - это неизлечимое состояние. Рассмотрим принципы применяемой терапии.

Заместительная терапия

Лечение иммунодефицита сводится обычно к заместительной терапии. Как уже говорилось ранее, организм больного не способен самостоятельно продуцировать определённые компоненты иммунной системы, или их качество существенно ниже необходимого. Терапия при этом будет заключаться в медикаментозном приёме антител или иммуноглобулинов, естественная продукция которых нарушена. Чаще всего лекарства вводятся внутривенно, но иногда возможен и подкожный путь, для облегчения жизни больного, которому в этом случае не приходится лишний раз посещать медицинское учреждение.

Принцип замещения часто позволяет больным вести практически нормальный образ жизни: учиться, работать и отдыхать. Конечно, ослабленный болезнью иммунитет, гуморальный и клеточный факторы и постоянная необходимость введения дорогостоящих препаратов не дадут пациенту полностью расслабиться, но это все же лучше, чем жизнь в барокамере.

и профилактика

Учитывая то что любая незначительная для здорового человека бактериальная или вирусная инфекция для больного заболеванием группы первичного иммунодефицита может оказаться летальной, необходимо грамотно проводить профилактику. Здесь в игру вступают антибактериальные, противогрибковые и противовирусные лекарственные препараты. следует делать именно на превентивные меры, ведь ослабленный иммунитет может не позволить обеспечить качественное лечение.

Кроме того, следует помнить, что такие пациенты склонны к аллергическим, аутоиммунным и, что ещё страшнее, к опухолевым состояниям. Все это без полноценного медицинского контроля может не позволить человеку вести полноценный образ жизни.

Трансплантация

Когда специалисты решают, что для больного не остаётся иного выхода, кроме как оперативное вмешательство, может быть проведена трансплантация костного мозга. Данная процедура связана с множественными рисками для жизни и здоровья пациента и на практике, даже в случае удачного исхода, не всегда может решить все проблемы страдающего иммунным расстройством. При проведении такой операции вся реципиента заменяется таковой же, предоставленной донором.

Первичные иммунодефициты являются сложнейшей проблемой современной медицины, которую пока, к сожалению, не удалось решить полностью. Неблагоприятный прогноз при заболеваниях такого рода по-прежнему преобладает, и это вдвойне печально, учитывая тот факт, что страдают ими чаще всего дети. Но тем не менее многие формы недостаточности иммунитета совместимы с полноценной жизнью при условии их своевременного диагностирования и применения адекватной терапии.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител (D80.8), Другие общие вариабельные иммунодефициты (D83.8), Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина g (D80.3), Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный (D80.9), Наследственная гипогаммаглобулинемия (D80.0), Несемейная гипогаммаглобулинемия (D80.1), Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный (D83.9), Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности b-клеток (D83.0)

Орфанные заболевания, Педиатрия

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский
центр развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «30» ноября 2015 года
Протокол №18

Определение:

Классификация

Клиническая классификация (1):

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· общий анализ крови с развернутой лейкоформулой;
· общий анализ мочи;
· биохимический анализ крови: (определение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего белка, общего и прямого билирубина, мочевины, креатинина, глюкозы в сыворотке крови)

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· иммуноглобулины А,М,G.
· анализ крови на ВИЧ ИФА методом;
· определение группы крови и резус фактора;
· мазки из очагов инфекции;
· диагностическая флюорография органов грудной клетки (с 12 лет)/обзорная рентгенография грудной клетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· определение основных клеточных субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии, (СД3+, СД4+, СД8+, СД16+/56+, СД19+, СД20+, СД3+HLADR, CD3-HLADR), для выявления абсолютного и относительного дефицита Т и В- лимфоцитов;

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· определение АНА, РФ, ANCA; С3, С4 белки комплемента для диагностики аутоиммунных осложнений.
· исследование титра антител к соответствующим антигенам группы крови (изогемагглютининам);
· серологическое исследование крови для выявления поствакцинальных (столбняк, дифтерия) антител для выявления их резкого снижения или полного отсутствия;
· для определения функциональной активности лимфоцитов - определение пролиферативной активности Т-лимфоцитов под действием митогенов (фитогемагглютинины) или бактериальных антигенов - их резкое снижение или отсутствие.
Определение фагоцитарной активности лейкоцитов с целью дифференциальной диагностики с другими формами ПИД:
· относительное и абсолютное определение количество нейтрофилов и моноцитов;
· определение фагоцитоза, фагоцитарной активности.
· гнетическое исследование всех форм ПИД для выявления мутации (с целью подтверждения диагноза) одного или более генов.
· исследование миелограммы при наличии длительной цитопении, анемии, тромбоцитопении неясного генеза, для выявления блока созревания клеток крови, ретикулярного дизгенеза.
· гистологическое исследование лимфатических узлов - для выявления их дисплазии и герминантных центров (не развиты или отсутствуют), инфильтрацией аномальными клетками, схожими с клетками Лангерганса, Т-лимфоцитами и эритроцитами.
· культуральные исследования различных локусов и различного биологического материала на выявление возбудителя и оценки его чувствительности к антибиотикам;
· исследование биологического материала различных локусов на наличие патогенных инфекционных микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
· исследование гемокультуры при стойком, длительном повышении температуры тела.

Диагностические критерии постановки диагноза **:
Жалобы и анамнез.
Жалобы : на гнойное отделяемое из наружного слухового прохода, появление налета на слизистой полости рта, снижение аппетита, рвота, частый жидкий стул, длительный кашель, длительное повышение температуры.
Разнообразие жалоб продиктовано многообразием клинических проявлений осложнений ПИДа.
Анамнез:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз глубокие инфекции, такие как: менингит (воспаление оболочек мозга), остеомиелит (воспаление в костях), целлюлит (воспаление подкожной клетчатки), сепсис (системное воспаление, возникающее при попадании инфекции в кровь).
· частые гнойные отиты (воспаление внутри уха) — не менее 3-4 раз в течение одного года.
· упорная молочница у детей старше года и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа (полостей в костях лицевого черепа) 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции дыхательных путей, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше).
· оппортунистические инфекции (вызываемые Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибами.
· персистирующие вирусные инфекции, чаще, чем ожидается для возраста пациента:
а) для детей дошкольного возраста - 9 раз и более,
б) для детей школьного возраста - 5 -6 раз в год и более;
в) подростки - 3 - 4 раза в год.
· рецидивирующие (повторные) диареи;
· наличие атаксии и телеангиэктазии;
· увеличенные лимфатические узлы и селезенка.
· атопический дерматит, распространенный, тяжелое непрерывно рецидивирующее течение;
· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного процесса;
· изменения в крови, такие как: снижение количества тромбоцитов (клетки крови, которые участвуют в остановке кровотечения) - тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов (клетки крови, которые переносят кислород) — анемия, сопровождающиеся геморрагическим синдромом (кровотечение из пупочной ранки, мелена, петехии на коже и слизистых, экхимозы, гематурия, упорные носовые кровотечения).

Физикальное обследование:
Данные объективного осмотра:
· кожа и подкожные ткани: повреждения структуры волос/зубов, экзема, эритродермия новорожденных, альбинизм (частичный), бледная кожа, недержание пигмента, дистрофия ногтей, широкие кондиломы/моллюски, врожденная алопеция, витилиго, петехии (раннее развитие/хронические), натечник, телеангиэктазия, отсутствие потоотделения;
· полость рта: гингивостоматит (тяжелая форма), периодонтит, афты (рецидивирующие), гигантские язвы в полости рта, молочница, скученность зубов, конические резцы, гипоплазия эмали, стойкие молочные зубы;
· в области глаза: поражения сетчатки, телеангиэктазия;
· оценка параметров физического развития: снижение веса, задержка роста, непропорциональный рост и роста.
Неврологические признаки:
· атаксия;
· микроцефалия;
· макроцефалия.
Пальпация:
· отсутствие лимфатических узлов: шейных, подмышечных, паховых и миндалин зева.
· лимфаденопатия (чрезмерная);
· аспления, органомегалия (печень, селезенка).

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови развернутый, позволяет выявить анемию, тромбоцитопению, лейкопению, гиперэозинофилию, гранулоцитопению или нейтрофилез, лимфопению:
· обнаружение телец Хауэлла-Жолли (мелкие круглые фиолетово-красные включения размером 1 - 2 мкм, встречаются по 1 (реже по 2 - 3) в одном эритроците. Представляют собой остаток ядра);
· выявление гигантских гранул в фагоцитах или отсутствие гранул;
· выявление лимфоцитов с базофильной цитоплазмой;
Биохимический анализ крови:
· общий белок и белковые фракции - значительное снижение γ- фракции глобулинов на электрофореграмме общего белка, свидетельствует о нарушении синтеза иммуноглобулинов
· определение уровня кальция в крови, его снижение характеризует гипофункцию паращитовидных желез и является условием для развития тетании.
· определение триглицеридов, для выявления гиперлипидемии, свойственное болезням иммунной регуляции (семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз);
· определение ферритина для дифференциальной диагностики с гемофагоцитарным синдромом.
· определение белков воспалительных реакций: СРБ - характерен низкий уровень СРБ и других воспалительных параметров при инфекционном процессе при ПИД
· количественное определение иммуноглобулинов А, М, G для выявления снижения (гипо- гаммаглобулинемия) или полного отсутствия (агаммаглобулинемия).
· определение в сыворотке крови иммуноглобулинов классов E (Ig Е) с целью выявления его значительного повышения.

Иммунологическое исследование крови:
Таблица 1 - иммунологические и генетические лабораторные показатели для верификации формы ПИД

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
· с целью уточнения характера иммунологической поломки смотрите алгоритм 1.
· с другими видами иммунодефицитных состояний, генетических дефектов, инфекционными осложнениями смотрите алгоритм 2.

Рисунок 2.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· достижение нормализации показателей иммунного статуса и уровня иммуноглобулинов;
· профилактика инфекционных осложнений;
· раннее выявление и лечение инфекционных проявлений.

Тактика лечения :
· пожизненная заместительная терапия (внутривенное или подкожное введение иммуноглобулинов). Внутривенное введение иммуноглобулина «G» должно быть начато по возможности раньше. Подкожные иммуноглобулины даются еженедельно, как альтернатива внутривенному введению;
· лечение инфекционных осложнений - согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий. Профилактическая антибиотикотерапия используется при недостаточном ответе на оптимальную заместительную терапию иммуноглобулинами;
· лечение аутоиммунной и опухолевой патологии как осложнений ПИД - используют соответствующие заболеванию протоколы;
· трансплантация гемопоэтических клеток при гипериммуноглобулинемии «М».

Медикаментозное лечение

Таблица - 2. Медикаментозная терапия при различных формах ПИД

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации: Показания для плановой госпитализации:
· первичное установление диагноза при наличии симптомов, характерных для ПИД;
· проведение заместительной терапии в/в иммуноглобулинами, при отсутствии их;
· обострение рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, кожи, ЛОР-органов;
· аутоиммунные осложнения или развитие онкологического заболевания на фоне ПИД.

Показания для экстренной госпитализации:
· состояния, угрожающие жизни и требующие экстренного оказания медицинской помощи: геморрагический синдром, сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, злокачественная лихорадка.

Профилактика

Профилактические мероприятия:
· диета, в отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.
· у детей с рецидивирующими и хроническими отитами для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.
· избегать контакта с солнечной радиацией.
· мониторинг инфекционного статуса. Санация хронических очагов инфекции с применением антибактериальной терапии, противогрибковых и противовирусных препаратов.
· перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами обязательно назначение антибиотиков для профилактики инфекционных осложнений.
· вакцинопрофилактика не проводится вакцинация живыми вакцинами (БЦЖ, вакцинация против кори, краснухи, паротита, оральная полиомиелитная, ветрянки, ротавирусной инфекции).
· отказ от контактов с людьми, которые простужены, исключение присутствия в местах большого скопления

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1). Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. М.: Медпрактика-М, 2005. 2). Аллергология и иммунология. Национальное руководство (Главные редакторы акад. РАН и РАМН Хаитов Р.М., проф. Ильина Н.И. 397 с). 1) Иммунология детского возраста (под ред. проф. А.Ю.Щербины и проф.Е.Д.Пашанова)- М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2006, 432 с. 2) Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – К.: ООО «Полиграф плюс», 2006.- 482 с. 3) Щербина А.Ю., Косачева Т.Г., Румянцев А.Г. Первичные иммунодефицитные состояния: вопросы диагностики и лечения // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 23-31. 4) Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей// Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 1. - С. 36-44. 5) Кондратенко И.В., Литвина М.М., Резник И.Б., Ярилин А.А. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью. Педиатрия, 2001;4:18-22. 6) Сидоренко И.В. Лешкевич И.А., Кондратенко И.В., Гомес Л.А., Резник И.Б. "Диагностика и лечение первичных иммунодефицитов". Методические рекомендации для врачей Комитета здравоохранения Правительства Москвы. М.,2000. 7) Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.,2001, 223 с. 8. А.С.Юрасова, О.Е.Пащенко, И.В.Сидоренко, И.В.Кондратенко Неинфекционные проявления первичных иммунодефицитов. В кн. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2002;3:59-79. 8) Эффективная фармакотерапия 2012 № 1 стр. 46 – 54. 9) Rich Robert R. et all. Clinical Immunology. - 2008, Elsevier Limited. 10) Geha R.S. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee/ R.S.Geha, L.D.Notarangelo, J.L.Casanova, H.Chapel, M.E.Conley, A.Fischer, L.Hammarström, S.Nonoyama, H.D.Ochs, J.M.Puck, C.Roifman, R.Seger, J.Wedgwood; International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee// J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 120, № 4. – P. 776-794.

Информация

Список разработчиков протокола:
1) Маршалкина Татьяна Васильевна - кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории, зав.отд. сложной соматической патологии и реабилитации РГП на ПХВ «НЦП и ДХ».
2) Исабекова Алма Айтаханована - кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории, кафедры детской неврологии с курсом медицинской генетики КазМУНО, доцент.
3) Манжуова Лязат Нурбапаевна - кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории зав.отд гематологии НЦП и ДХ.
4) Булегенова Минира Гусейновна - доктор медицинских наук, зав. лабораторией НЦП и ДХ.
5) Гурцкая Гульнар Марсовна - кандидат медицинских наук АО "Медицинский университет Астана" доцент кафедры общей фармакологии, врач клинический фармаколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет

Рецензенты:
Ковзель Елена Федоровна - доктор медицинских наук, заведующая отделом аллергологии, пульмонологии и орфанных заболеваний, врач аллерголог, иммунолог высшей квалификационной категории АО «Республиканский диагностический центр».

Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.